Неотложная терапия при остром коронарном синдроме на догоспитальном этапе.

_Title Неотложная терапия при остром коронарном синдроме на догоспитальном этапе.
_Author
_Keywords

Верткин А.Л., Мошина В.А., Тополянский А.В. Национальное научно-практическое общество скорой медицинской помощи и кафедра клинической фармакологии МГМСУ


Согласно данным Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) 8-летняя выживаемость мужчин вне зависимости от возраста во многом определяется наличием стенокардии (рис.1). Поэтому в опубликованных клинических рекомендациях ВНОК «Диагностика и лечение стабильной стенокардии» (2004) одной из целей лечения является устранение, уменьшение стенокардии и/или ишемии миокарда, что обеспечит улучшение качества жизни пациентов. Для этой цели (помимо АКШ и ангиопластики) должны использоваться антиангинальные/антиишемические препараты, ранжированные в следующем порядке: нитраты, бета-блокаторы, антагонисты Са ++ и метаболические препараты (ссылка). В реальной клинической практике, согласно все тем же данным ВНОК при обследовании 1653 больных в 17 регионов РФ число больных ИБС, использующих нитраты, составляет 87%, бета-блокаторы- 68%, антагонисты кальция- 36%. В то же время согласно результатам анализа репрезентативной выборки 10 022 больных с сердечно-сосудистой патологией (ЭПОХА-ХСН, 2002 г.), -



нитраты используются только в 9,9 % случаев, бета-блокаторы – в 9,3%, антагонисты кальция – в 1,0%. Для сравнения число пациентов получающих препараты раувольфии составляет 10,1% (!). И, наконец, согласно опубликованному аналитическому обзору ежегодные продажи нитратов составляют 13,8 млн. $, бета-блокаторов –13,4$ млн. и антагонистов кальция –13,0 млн. $ (IMS AG MAT QTR 4, 2003).

По данным ННПОСМП ежедневно вызывают скорую медицинскую помощь (СМП) по поводу острого коронарного синдрома (ОКС) около 25 тыс (!) больных ИБС (Верткин А.Л. и соавт.,2003). Одним из основных факторов, определяющих прогноз пациентов с ОКС является адекватность медицинской помощи в первые часы заболевания, поскольку именно в этот период отмечается наивысшая летальность. Известно, что чем раньше будет проведена реперфузионная терапия с использованием тромболитических препаратов, тем выше шансы на благоприятный исход заболевания (Wilcox R.G. et al., 1988; Braunwald E., 1989; Linderer T. et al., 1993; Boersma E. et al., 1996; Newby L.K. et al., 1996; Rawles J., 1996). В то же время, по данным Dracup K. et al. (2003), задержка от появления симптомов ОКС до начала терапии колеблется от 2,5 ч в Англии до 6,4 ч в Австралии (в России подобные исследования не проводились). Естественно, эта задержка во многом определяется плотностью населения, характером местности (городская, сельская), условиями проживания и др. (Bredmose P.P., et al., 2003; Ottesen M.M. et al., 2003; Верткин А . Л , 2004). Kentsch M. et al., (2002) полагают, что опоздание с тромболизисом обусловлено также временем суток, года и погодных условий, влияющих на скорость транспортировки больных. Улучшить ситуацию возможно путем переноса начала тромболитической терапии (ТЛТ) на догоспитальный этап, тем более, что преимущества подобной тактики уже показаны в многоцентровых рандомизированных клинических испытаниях GREAT (1994) и EMIP (1993). Согласно данным, полученным в ходе исследования CAPTIM (2003), результаты раннего начала ТЛТ на догоспитальном этапе сопоставимы по эффективности с результатами прямой ангиопластики и превосходят результаты терапии, начатой в стационаре. Это позволяет считать, что в России урон от невозможности повсеместного распространения хирургических методов реваскуляризации при ОКС (причины которых прежде всего экономические) может быть частично компенсирован максимально ранним началом ТЛТ.

Впервые в рамках многоцентрового открытого клинического исследования «НОКС» на 13 станциях СМП России и Казахстана мы провели оценку тромболитической терапии у пациентов в зависимости от условий проживания. Все пациенты были разделены на три группы – жители крупных мегаполисов, небольших городов и сельской местности, а в зависимости от времени суток и года пациенты на две группы: день-ночь, лето-зима. В каждой группе проводилась оценка временного фактора по следующим пунктам: время от начала боли до звонка на СМП; время от звонка на СМП до приезда бригады к больному; время от начала боли до начала лечения; время от начала боли до госпитализации. Жителями мегаполиса оказались 28 (34,5%) пациентов; из них 11(13,5%) получили ТЛТ на догоспитальном этапе, а 17(20,9%) - в стационаре. Среди жителей средних городов ТЛТ проведена 16 (19,7%) и 14 (17,3%) пациентам, а в сельской местности – 8 (9,8%) и 15 (18,5%), соответственно. Из 47 пациентов группы «день» 16 (19,7%) больным ТЛТ провели на «скорой», а 31 (38,3%) - в стационаре, в группе «ночь» - 19 (23,5%) и 15 (18,5%), соответственно. В результате применения ТЛТ оказалось, что её раннее проведение позволяет добиться двукратного снижения летальности и частоты развития постинфарктной стенокардии. На задержку проведения тромболизиса на этапе СМП оказывает влияние место проживания больных, время года и суток. Однако, общее количество ТЛТ больным с ОКС с подъемом сегмента SТ проводится менее, чем в 10%, в том числе в мегаполисе в 8%, в средних городах – в 12%, в сельской местности – в 4%. Поэтому в условиях Российских реалий наиболее актуальным представляется алгоритм лечения ОКС, включающий использование нитратов, антикоагулянтов и наркотических анальгетиков (рис.2)




Тем не менее, имеющаяся доказательная база касается только возможности догоспитального применения тромболитиков и не содержит аргументации в пользу традиционно применяющихся у пациентов с ОКС доноров оксида азота – нитратов, в том числе различных их форм.

Нитраты применяются в медицине около 130 лет. Хорошо известно, что любое лекарство является ядом, оно может не только лечить, но и уносить жизни. Однако наиболее ярким примером такого противоречия является нитроглицерин, история создания и применения которого наполнена удивительными фактами и, прежде всего, яркими, необычными личностями, обогатившими человечество этим открытием.

В 1840 году итальянский химик Асканио Собреро смешал азотную кислоту с глицерином и получил новое вещество - нитроглицерин - маслянистую жидкость, сладковатую на вкус. Впрочем, пробовать ее надо было с осторожностью: уже от нескольких капель сильно стучало сердце и болела голова. Но нитроглицерин не только вызывал головную боль, но и обладал мощнейшей разрушительной энергией, в чем Собреро скоро убедился: взрывы в его лаборатории следовали один за другим, а склонность нитроглицерина к взрыву была воистину удивительна! Как-то в Англии один крестьянин выпил зимой бутылочку нитроглицерина в надежде согреться. Естественно, он был найден мертвым на дороге. Когда замерзшее тело положили оттаивать у печки, оно взорвалось, разрушив все здание. Понимая, каким страшным орудием может стать новое вещество, Собреро в течение года не решался сообщить о результатах своих экспериментах. Подобно сказочному джинну в бутылке, нитроглицерин ждал своего часа, чтобы «разрушить город или построить дворец».

Учитывая печальный опыт Собреро, Альфред Нобель попытался изменить технологию получения и применения нитроглицерина, но, тем не менее, это не помогло: один за другим следуют взрывы на рудниках Швеции, взлетает в воздух завод Нобеля, взрываются корабли, перевозившие нитроглицерин. Многие страны запретили производство и перевозку взрывчатки. Рабочие на заводах погибали не только от взрывов, но и от отравления нитроглицерином. Приглашенный доктор Д. Мерилл быстро разобрался, что нитроглицерин - это сосудистый яд, вызывающий падение артериального давления, что и приводило к смерти. Опасно не только попадание нитроглицерина в рот, но и вдыхание его паров. Нобелю пришлось перестраивать заводы, чтобы обеспечить безопасность рабочих. В 1863 году Альфред Нобель запатентовал безопасный способ хранения и использования нитроглицерина, смешав нитроглицерин с диатомитом - тонковолокнистой осадочной породой. Такая смесь не ядовита и не взрывается от удара, но сохраняет взрывчатые свойства, детонируя от запала. В дальнейшем нитроглицерин и созданный на его основе динамит принесли Нобелю фантастическое богатство, всемирную славу и всеобщую ненависть к образу "динамитного короля". Конгресс США даже одно время обсуждал законопроект, начинавшийся словами "Гибель человека при взрыве нитроглицерина следует считать сознательным убийством, а всех производителей нитроглицерина следует сразу же линчевать..." В 1888 г. умер брат Альфреда Нобеля - Людвиг.


 Одна из французских газет в некрологе по ошибке известила о смерти "торговца смертью". Это привело Альфреда в такой ужас, что он переписал завещание, и теперь большая часть его состояния - около 9 млн долларов должна была быть использована для ежегодного присуждения пяти премий: физика, химия, физиология и медицина, литература и вклад в дело мира во всем мире. Величина премии с самого начала была и остается поныне очень высокой. Сегодня она составляет 10 млн шведских крон, или 939 тыс. американских долларов, а на самой медали написаны слова: «Изобретения улучшают жизнь, искусство украшает её». Облик Нобеля состоит из сплетен и противоречий: швед, почти никогда не живший в Швеции; инженер, не учившийся в школе; академик, не публиковавший научных работ; мечтатель с расчетливостью прирожденного дельца; глава мирового концерна, отдавший свое состояние человечеству... Cам ученый писал о себе единственный раз: «Альфред Нобель: его жалкое существование следовало бы пресечь при рождении милосердным доктором. Основные добродетели: держит ногти в чистоте и никому не бывает в тягость. Основные недостатки: не имеет семьи, наделен дурным характером и плохим пищеварением. Единственное требование: чтоб не похоронили живьем. Важнейшее событие в жизни: никаких. Величайший грех: не поклоняется Мамоне». Сам Нобель был ярым пацифистом и поддерживал связи с некоторыми общественными деятелями, занимавшимися подготовкой Конгресса в защиту мира. Однако его точка зрения по этому вопросу была весьма своеобразной. Он писал: "Мои открытия скорее прекратят все войны, чем ваши конгрессы. Когда враждующие стороны обнаружат, что они в один миг могут уничтожить друг друга, люди откажутся от этих ужасов и от ведения войн".

Бог не дал Альфреду Нобелю детей, не подарил ему прямых наследников его богатства и продолжателей деяний его жизни. Однако Бог наградил Швецию Человеком, который навеки прославил ее в мире как государство-мецената, страну Международной Нобелевской премии...

Механизм действия нитроглицерина, который используется в медицине более 100 лет, хорошо известен и ни у кого не вызывает сомнения, что он является практически единственным и наиболее эффективным средством для купирования приступа стенокардии. В основополагающем труде Мерилла (1879) сказано о нитроглицерине (НГ), как о средстве для купирования острых приступов стенокардии и единственного вещества для лечения коронарной болезни. Концепция о прямом коронарном эффекте НГ начала формироваться в 30-е гг. прошлого века, 30 лет спустя объектом изучения стало действие НГ на периферическое сосуды. Позже было открыто существование эндотелиального фактора релаксации. Нобелевский комитет из всех ученых, занимавшихся проблемой оксида азота, выбрал только трех, ставших лауреатами 1998 года: Роберта Ферчготта, Луиса Игнарро и Ферида Мурада, вклад которых в выяснение биологической роли оксида азота действительно велик. Оксид азота (NO) непрерывно продуцируется ферментативным путем в организме животных и человека из аминокислоты аргинина и является одним из универсальных регуляторов метаболизма. Оксид азота вызывает расслабление гладкой мускулатуры стенок кровеносных сосудов, подавляет агрегацию тромбоцитов и их адгезию. Он необходим и для нормальной работы центральной и вегетативной нервной системы. NO регулирует деятельность органов дыхания, желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы. Наряду с регуляторными функциями оксид азота проявляет и цитотоксическую (цитостатическую) активность как один из основных компонентов клеточного иммунитета. Образование этого агента иммунокомпетентными клетками обеспечивает защиту организма от бактериальных и злокачественных клеток. Весьма интересны данные об участии NO и в процессе апоптоза - запрограммированной смерти клеток.

В 1980 г. Furchgott и Zawadzki впервые описали релаксацию кусочков аорты с интактным эндотелием в ответ на ацетилхолин (АХ). В ответ на различные стимулы, эндотелий (суммарная площадь которого равна футбольному полю или 6 теннисным кортам) выделяет так называемый эндотелиальный фактор релаксации сосудов (ЭФР). В 1986 г. Р.Фёрчготт и Л.Игнарро первыми предположили, что активным началом ЭФР служит оксид азота. Дилатирующее влияние нитратов на сосуды обусловлено активацией гуанилатциклазной системы и продукцией цГМФ, что приводит к изменению работы мембранных ионных каналов и фосфорилированию белков, и, как следствие, расслаблению гладкомышечных клеток. Нитроглицерин и другие органические нитраты, используемые в медицине, являются донаторами NO, который и обуславливает их разнообразные клинические эффекты. На рис. 3 приведены механизмы антиангинального эффекта НГ.




При этом отмечается и ряд других свойств выделяемого NO: антитромбоцитарный эффект, способность устранять явления вазоспазма при вариантной стенокардии, уменьшение различий в длительности рефрактерных периодов нормальных и ишемизированных отделов миокарда, снижая тем самым вероятность развития аритмий по механизму re-entry.

В настоящий момент в медицине применяется три группы органических нитратов: препараты нитроглицерина, изосорбида динитрата и изосорбида мононитрата. Основными различиями являются скорость наступления и продолжительность эффекта. Собственно НГ используется в 5 формах: аэрозольная, сублингвальные таблетки, таблетки для перорального приема, буккальные и внутривенные формы. Эффект нитроглицерина развивается быстро, но он непродолжителен по времени. Показаниями к применению НГ являются стенокардия низких функциональных классов (купирование приступа и профилактика); острый инфаркт миокарда, в том числе осложненный отеком легких; нестабильная и постинфарктная стенокардия. Показаниями для препаратов длительного действия (изосорбида динитрат и мононитрат) является стенокардия высокого функционального класса, требующая постоянного приема нитратов. Показаниями для изосорбита динитрата также являются: купирование стенокардии; инфаркт миокарда, в том числе осложненный отеком легких; спазм коронарных артерий, профилактика и лечение; отек легких (в сочетании с фуросемидом); легочная гипертензия, легочное сердце (комбинированная терапия); спазм периферических артерий. Показаниями для применения изосорбида мононитрата могут быть: профилактика стенокардии; безболевая ишемия миокарда; легочная гипертензия; легочное сердце (комбинированная терапия); спазм периферических артерий, ангиоспастический ретинит. Является ошибочным назначение препаратов длительного действия больным с редкими приступами стенокардии, равно как и нитроглицерина для многократного приема в сутки.

Среди новых форм препаратов НГ заслуживает внимание препарат Нитроспрей (Нитрокор-спрей). Среди его преимуществ можно выделить более быстрое наступление эффекта, чем при приеме таблетки, точность дозировки - при нажатии на клапан баллончика высвобождается точно заданная доза нитроглицерина; он более удобен в использовании, специальная пластиковая упаковка аэрозоля обеспечивает сохранность препарата, срок годности аэрозольного нитроглицерина (до 2-х лет) значительно превышает срок годности таблетированной формы. Эффективность нитроглицерина в виде спрея не снижается при сухости слизистой полости рта. Нитроспрей может эффективно использоваться при затрудненном контакте с пациентом и при отсутствии сознания, его антиангинальная активность не уступает парентеральным формам, при этом количество побочных эффектов меньше.

В рамках исследования ННПОСМП на догоспитальном этапе у больных с ОКС, проведена оценка эффективности различных форм нитратов для внутривенного и сублингвального применения. Методика исследования заключалась в оценке клинического состояния, оценке наличия болевого синдрома, измерении АД, ЧСС исходно и через 3, 15 и 30 мин после парентерального или сублингвального введения нитратов, регистрации ЭКГ. Проводился также мониторинг нежелательных эффектов лекарственных препаратов. Кроме того, оценивался 30-дневный прогноз у пациентов: летальность, частота развития Q-инфаркта миокарда у пациентов, имеющих исходно ОКС без подъема сегмента ST.

Как следует из приведенных данных (табл.1) различий в 30—суточной летальности выявлено не было, как не было и значимых различий в частоте случаев эволюции ОКС без подъема ST в инфаркт миокарда (ИМ) с зубцом Q, а также в частоте наступления комбинированной конечной точки (развитие ИМ или летальный исход).

Таблица 1. Исходы заболевания (на 30 сутки)

























ОКС, % / 30-дневная летальность, (n)


I группа


(НГ аэрозоль)


n=132


II группа


(НГ инфузия)


n=120


ОКС без подъема ST / летальность


4,4 / 4


4,9 / 3


ОКС с подъемом ST и ТЛТ / летальность


11,5 / 3


10 / 2


ОКС с подъемом ST без ТЛТ / летальность


18,4 / 7


20,5 / 8


ОКС без подъема ST – развитие Q-ИМ


10,3 / 7


8,2 / 5



В результате лечения у 54 пациентов 1 группы использование 1 дозы аэрозоля способствовало быстрому купированию болевого синдрома (менее 3 минут), 78 пациентам потребовалось дополнительное введение 2-й дозы препарата с хорошим эффектом у 21, через 15 мин боль сохранялась у 57 пациентов, что, согласно протоколу, потребовало введения наркотиков. Через 30 мин болевой синдром сохранялся только у 11 пациентов

Во 2 группе антиангинальный эффект внутривенной инфузии нитроглицерина был отмечен значимо позже. В частности к 3-й минуте боль исчезла только у 2 пациентов, к 15 минуте – боль сохранялась у 71 пациента, из которых 64 получили наркотическую аналгезию. К 30-й минуте болевой синдром оставался у 10 пациентов. Очень важным представляется тот факт, что частота рецидивирования болевого синдрома была одинаково небольшой в обеих группах.



Рис. 4. Процент больных с купированным болевым синдромом через 15, 30 и 45 мин от начала терапии аэрозолем (группа 3А) или внутривенным введением нитроглицерина (группа 3Б).

Применение нитроглицерина в обеих группах привело к значимому снижению уровня САД, а у пациентов, получавших нитроглицерин per os -незначимому снижению уровня ДАД. У пациентов, получавших инфузию нитроглицерина, было отмечено статистически значимое снижение показателей ДАД. Статистически значимых изменений ЧСС не отмечалось. Как и следовало ожидать, инфузионное введение нитроглицерина сопровождалось значимо большей частотой развития побочных явлений, связанных со снижением АД (8 эпизодов клинически значимой гипотензии), однако все эти эпизоды были преходящи и не требовали назначения вазопрессорных агентов. Во всех случаях гипотензии достаточно было приостановить инфузию и через 10-15 минут АД возвращалось к приемлемому уровню. В двух случаях продолжение инфузии в более медленном темпе вновь привело к развитию гипотензии, что потребовало окончательной отмены нитроглицерина. При сублингвальном применении нитроглицерина гипотензия была получена лишь в двух случаях.

На фоне терапии нитратами побочные эффекты в виде гипотонии отмечались при использовании аэрозоля в 1,3%, при использовании внутивенной формы 12%; гиперемия лица 10,7% и 12% соответственно; тахикардия в 2,8% и в 11% случаев соответственно, головная боль при сублингвальном введении препарата отмечалась в 29,9% случаев, а при внутривенном введении в 24% случаев .

Таким образом, у пациентов с ОКС без подъема ST, сублингвальные формы нитроглицерина в виде спрея по обезболивающему эффекту не уступают парентеральным формам; побочные эффекты в виде гипотонии и тахикардии при внутривенном введении нитроглицерина возникают чаще, чем при сублингвальном введении, а гиперемия лица и головная боль возникают при внутривенном введении с такой же частотой, как и при сублингвальном применении.

История всей семьи и самого Нобеля тесно связана с Россией. Здесь десятки лет прожил его отец. Второй родиной стала Россия и для его братьев, с именем которых связано развитие многих отраслей русской промышленности. В Петербурге прошли детство и молодость Альфреда. Здесь он вырос, здесь получил образование, здесь зародились в нем научные интересы, приведшие затем к крупным изобретениям. В России не забывают о А. Нобеле. 20 октября 1991 года на Петроградской набережной около дома №24, где протекала «российская» жизнь Нобелей, в память об А.Нобеле установлен мемориальный знак: из светло- золотой древовидной структуры, находящейся в сложном сплетении с темными взрывными массами, как символом вдохновения вылетает голубь.


Источник: