Нормальные результаты потового теста не исключают диагноз муковисцидоза

_Title Нормальные результаты потового теста не исключают диагноз муковисцидоза
_Author
_Keywords

Муковисцидоз это наиболее частое из аутосомальных рецессивных летальных генетических заболеваний в кавказской популяции. Он классически определяется ассоциацией симптомов респираторных, ORL, панкреатических и дигестивных, возрастанием ионов хлора в поте свыше 60 миллиэквивалентов (mEqv) на литр и наличием патогенной мутации в двух аллелях гена (cftr) (cystic fibrosis transmembtane conductance regulator). Наиболее частой из этих мутаций является делеция фенилаланина в позиции 508 (мутация DF508)

Болезнь является следствием нарушения функционирования протеина CFTR, основной функцией которого известной к настоящему времени, - это функционирование хлорного канала. При этом возникает нарушение транспорта хлора через эпителий и генерализованная аномалия слизистой секреции. На уровне потовых желез это проявляется нарушением абсорбции хлора и натрия влекующие за собой развитие синдрома потери соли с потом. Эта аномалия лежит в основе основного биологического исследования позволяющего диагносцировать это заболевание: определением ионов хлора в поте или “потовый тест”.

В эпоху молекулярной биологии и по мере того как осуществляется системное обследование с самого рождения, оказалось что под термином “муковисцидоз” скрываются чрезвычайно различные клинические состояния от асимптоматичной формы до заболевания с быстрым леталь-ным исходом. За десять лет спектр стал настолько различен, а познания физиопатологии настолько ушли вперед, что его классическое определение должно подвергнуться уточнению. Сегодня оказалось, что догма "потовый тест нормален – муковисцидоза нет” должна быть постав-лена под вопрос. Нормальные результаты потового теста не исключают диагноз муковисцидоз.

ТЕХНИЧЕСКИЕ ОШИБКИ И НЕГАТИВНЫЕ ОШИБКИ ПОТОВОГО ТЕСТА

Нормальное значение хлора в поте при том, что клиника указывает на муковисцидоз, должен быть рассмотрен в отношении технической ошибки. Фальшь-негативные результаты возникают чаще всего из-за недостаточного количества полученного пота. Фактически результаты выра-жаются в mEq хлора на литр пота, то есть в величине хлора в удельном весе пота. Обычно считается что минимальный вес пота необходимый для этого метода считается надежным начиная с 150 mg. Ниже этого количества исследование нужно повторить. Это особенно справедливо в отношении стандартизованных методик – метода Exsudose или метода Wescor – легче всего осуществляемые вне специализированных лабораторий, чем метод Gibson et Cooke. Ненормальный тест всегда должен подтверждаться референтным методом.

Определение диагностического порога в 60 mEq/L хлора в поте также лимитирует количество фальшь-негативных результатов. Но этот порог может оказаться слишком завышенным для детей, так как количест-во хлора в поте увеличивается с возрастом. Некоторые авторы предлагают чтобы для грудного ребенка порог был снижен до 40 mEq/L (средний гетерозиготных пациентов + ecarts-types). У взрослого наоборот, он может быть увеличен до 70 mEq/L.

АУТЕНТИЧНЫЙ МУКОВИСЦИДОЗ С НОРМАЛЬНЫМИ ПОТОВЫМИ ТЕСТАМИ ИЛИ СОМНИТЕЛЬНЫМИ

От 1 до 2% пациентов пораженных муковисцидозом имеют значения хлора в поте на уровне верхней границы нормы и 1 из 1000 уровень меньше 40 mEq/L. Также врач всегда должен под-вергать сомнению диагностическую ценность нормального результата, если клиника говорит иное. Эта ситуация касается прежде всего грудных детей, у которых результаты некоторых измерений в начале нормальные могут вторично оказаться выше уровня 60 mEq/L.

Особые случаи новорожденных
Значение хлора в поте менее 40 mEq/L не исключает диагноза у новорожденного из-за часто недостаточного количества полученного пота. Исследование всегда должно повторяться после достижения возраста шести недель. Прежде всего, диагноз опирается на дозу иммунореактив-ности трипсина в крови, с учетом большого процента фальшь-позитивных результатов при этом методе, и по меньшей мере, сомнительного поиска мутаций с помощью молекулярной биоло-гии. Выявление маркеров панкреатической недостаточности – элластазы в кале, pancreatitis associated protein – должно помочь в улучшении специфичности ранних исследований.

Нормальные результаты потовых тестов: разнообразие клинической картины
Частота пациентов с нормальным количеством хлора в поте и наличием клинической классической формы кажется весьма небольшая. Но клиницисту могут встретиться клинические атипические формы ассоциирующие с нормальным потовых тестом или таковым сомнительным.

Прежде всего, речь идет об умеренных поражениях легких (астма, повторяющаяся бронхоп-невмония, хронический продуктивный кашель и др.) встречающиеся чаще всего у взрослых, функция поджелудочной железы которых вполне нормальна. Многие необычные характеристи-ки ориентируют в сторону диагноза муковисцидоза : функциональный респираторный обструктивный прогрессирующий синдром, бронхоэктазы, радиологическое поражение в основном верхней правой доли, сюринфекция Staphylococcus aureus или Pseudomonas auriginosa, аллергический бронхопульмональный аспергиллез, ассоциация синусита и полипоза носа или сте-рильность у мужчин.

Хроническое поражение экзокринной части поджелудочной железы или изолированное рециди-вирующее может также указывать на муковисцидоз при нормальном хлоре в поте. Повышенное количество мутаций в гене CFTR также наблюдается у лиц пораженных идиопатическим хроническим панкреатитом или алкогольным.

Билатрельаная атрезия канальцев diferents (ABCD) также связана с 1 - 2% мужской стерильности и с 9 - 25% обструктивной стерильности. Кроме мальформативных форм ассоциирующих с ренальной агенезией речь идет о болезни гена CFTR, которую некоторую рассматривают как генитальную форму муковисцидоза. Как и большинство мужчин пораженных муковисцидозом, у этих лиц имеется азооспермия обструктивного происхождения связанная с инволюцией эпиди-димуса. У них обычно нет никаких пульмональных или панкреатических поражений. Молекулярные исследования показали, что от 40 до 85% этих пациентов страдающих билатеральной ат-резией канальцев diferents поражены аномалией гена CFTR в каждом из его аллелей. В то же время частота распределения мутаций отличается от таковой наблюдаемой в популяции паци-ентов с типичным муковисцидозом. Наиболее часто речь идет о двух мутациях с умеренным эффектом на функцию протеина, или в ассоциации с мутацией с тяжелым воздействием, как DF508, или с мутацией умеренного эффекта, чаще всего, R117H или вариантом 5Т, нуклеотидной секвенции расположенной вблизи сайта акцептора d’epissage de l’intron 8. Эта часть гена представляет фактически полиморфизм и участвует в генезе различных фенотипов. Один из этих вариантов аллель 5Т, состоящий из пяти тимидинов, нарушает связывание CFTR и снижа-ет количество вырабатываемого CFTR. В ситуации композитной гетерозитии, R117H/DF5, ассо-циация с вариантом 5Т индуцирует фенотип муковисцидоза, при том что ассоциация с вариантом 7Т индуцирует фенотип ABCD.
Из других атипичных форм с нормальным тестом пота были описаны: изолированное поражение ORL , с особенно выраженным сильным полипозом, синдром потери соли при нагрузке или после экспозиции к жару. Существуют даже формы абсолютно асимптоматичные.

Отсутствие корреляции генотип-фенотип
Несколько исследований посвященных оценке муковисцидоза ассоцирующего с нормальными результатами потового теста показали отсутствие корреляции генотип-фенотип. Несколько мутаций однако были идентифицированы в ассоциации с низкими или средними значениями хлора в поте.
Эти мутации ассоциирующие или с качественными нарушениями CFTR – протеин в норме входящий в мембрану, но функционально дефектвиный - или с количественной выработкой более, чем для истинного отключения синтеза. В общем, кажется, что тяжесть клинического фенотипа может быть напрямую связана с количеством ARNm CFTR, остающемся в норме, и даже самой функцией комбинации двух мутаций более или менее патогенных.

КАК УЛУЧШИТЬ ДИАГНОСТИКУ МУКОВИСЦИДОЗА
Величина ионов хлора в поте обычно достаточна для диагностики муковисцидоза. Она слишком влияет на трудный момент постановки диагноза, чтобы страдать от малейшей неопределенности. Если результат нормален или на высшей границе нормы и существует клиническое сомне-ние, то необходимо завершить обследование полностью. Можно пытаться улучшить его специфичность строгим ограничением натрия (диагностическая ценность теста при том что уровень хлора останется выше 40 mEq/L после пяти дней соблюдения режима). Молекулярная биология может поддержать сомнение, если будут идентифицированы мутации. Нередки случаи где идентифицируется одна мутация, тем более, что исчерпывающее исследование гена затруднено. Электрофизиологические методы могут иногда выяснить ситуацию. Измерение разницы носовых трансэпителиальных потенциалов учитывает гиперполяризацию эпителия, которая воз-никает из-за недостатка хлорного канала CFTR и гиперактивности натриевого канала. Она может стать аргументом предположения, если значения повышены, и/или, если профиль реакций на различные функциональные тесты анормален. Более точная техника позволяет даже опре-делить остаточную функцию протеина CFTR на цилиарных пульмональных клетках или клетках носа. Она еще относится к области исследований, но в некоторых случаях она может стать решающим элементом в диагностике. Учитывая возрастающие открытия атипичных форм с нормальным потовым тестом, вероятно, что эти методы будут все больше и больше применяться в будущем.

Источник: I. Sermet-Gaudelus, J.P. Bonnefont, A.T. Nguyen Khoa, G. Lenoir/ Un test de la sueur normal n’exclut pas le diagnostic de mucoviscidose/ Arch Pediatr 2000 ; 7 : 594-6
Перевод с французского – Ю.М.Богданов