Обзор лекарств, применяемых в кардиологии. часть 1.

_Title Обзор лекарств, применяемых в кардиологии. часть 1.
_Author
_Keywords

А.Л.Верткин, О.Б.Талибов

Лечение заболеваний сердца только в последние двадцать-тридцать лет стало уделом не только терапевтов, но и хирургов. Однако, до сих пор преимущественными лечебными технологиями являются технологии медикаментозные. Огромное количество зарегистрированных лекарственных веществ приводит к необходимости создать некую структуру, которая помогла бы разобраться в этом сводящем с ума разнообразии.

Целью вводной статьи является обзор основных терапевтических направлений в лечении четырех самых распространенных проблем современной кардиологии: стенокардии и острого коронарного синдрома, сердечной недостаточности, нарушений ритма сердца и артериальной гипертензии.

Статья не претендует на энциклопедичность и всеобъемлемость, в ней приведены только основные сведения о наиболее часто используемых препаратах. Авторы не ссылались на конкретные РКИ (рандомизированные контролируемые исследования) в тех случаях, где количество этих исследований велико, а результаты их гомогенны (как, например, при назначении аспирина или стрептокиназы), но привели конкретные РКИ в случаях, когда данные отличает гетерогенность или, попросту, сомнительность.

Некоторая схематичность при описании отдельных направлений обусловлена ограниченностью объемов работы и предоставляет читателю возможность самостоятельно ознакомиться с более полной информацией (недостатка в которой в последние годы явно не наблюдается).

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

(острый коронарный синдрома и стабильная стенокардия).

Гиполипидемические средства.


Наверное, имеет смысл начать с ишемической болезни сердца как с болезни наиболее социально значимой и отмеченной эмоциональной печатью фатальности. Основой ишемической болезни сердца вообще являются нарушения метаболизма липидов в организме, приводящие к формированию на внутренней поверхности сосудов липидных бляшек, препятствующих нормальному кровотоку. Первая попытка изменить эту ситуацию – вмешательство в систему обмена холестерина в организме. Две Нобелевских премии прошлого столетия получили ученые, работы которых легли в основу современных представлений о гиперлипидемиях. Первая – за открытия, связанные м механизмом и регуляцией метаболизма холестерина и жирных кислот была вручена в 1964 году двум немецким биохимикам Конраду Блоху и Теодору Линену. Второй премии в этой области в 1985 году были удостоены два американских генетика: Майкл Браун и Джозеф Голдстайн. Формулировка Нобелевского комитета в этом случае звучала следующим образом: «за выдающиеся открытия, касающиеся обмена холестерина и лечения нарушений уровня холестерина в крови».

Хотя априорно казалось ясным, что снижение уровня холестерина (а в первую очередь уровня липопротеидов низкой плотности) должно улучшить прогноз при ишемической болезни сердца, убедиться в этом мы получили возможность только после публикации данных исследования 4 S . 4444 пациента с ИБС (в этом исследовании вообще много четверок) получали симвастатин или плацебо в течение более чем пяти лет. Итогом стало снижение смертности от сердечных причин на 42%. В исследовании 4 S были и другие впечатляющие результаты, однако впервые на больших цифрах было доказано – снижение уровня холестерина – путь к продлению жизни.

В дальнейшем результаты других исследований статинов подтвердили полученные в 4 S данные, что привело к всеобщему признанию роли этой группы препаратов. В настоящее время наряду с симвастатином широко используются и другие лекарственные препараты: правастатин, флювастатин, аторвастатин и розувастатин . Значительно реже применяется ловастатин – первый статиновый препарат, значимость которого уже в прошлом. Со статиновыми препаратами связан и первый крупный скандал, разразившийся в фармацевтической индустрии в XXI столетии – история с церивастатином . Церивастатин был отозван с рынка в 2001 году, после того, как были получены данные о более чем ста случаях рабдомиолиза на фоне его применения (многие из которых были фатальными). Несмотря на то, что в ряде случаев рабдомиолиз был вызван заведомо нерекомендуемым сочетанием церивастатина с гемфиброзилом, препарат ушел с рынка, оставив за собой тонкий шлейф слухов об «американском заговоре» против европейских производителей. Не будь церивастатин , возможно, самым эффективным лекарственным средством из себе подобных (по крайней мере, в номинации доза/эффект), слухов этих, возможно бы и не было. Неожиданное развитие история получила буквально сейчас, когда пишутся эти строки. Появились данные о «недостаточной безопасности» другого потенциального лидера рынка – препарата розувастатин . Американская независимая организация потребителей направила в FDA письмо с сообщением о двадцати девяти случаях развития почечной недостаточности у больных , принимающих розувастатин . Правда, вероятность этого события невелика – 6,4 случая на 1 миллион пациентов, что дало FDA основания не принимать аргументы независимых экспертов близко к сердцу (во всяком случае, пока).

Еще один препарат рассматриваемой группы – питувастатин , на который делает ставки американская фарминдустрия, находится все еще в фазе регистрации.

Вообще, сложности с применением препаратов статинового ряда связаны с отсуствием полной уверенности в профиле их безопасности. Несмотря на то, что большая часть статинов продемонстрировала хорошую и безопасность и переносимость в испытаниях, включивших суммарно более сотни тысяч пациентов, некоторые факты продолжают все еще смущать врачей. Во-первых, выявление такого потенциально смертельного побочного эффекта как рабдомиолиз, происходит с частотой от одного до нескольких случаев на миллион, что заставляет всякий раз тщательно контролировать биохимические показатели больного, получающего терапию статинами (а это, в конечном счете, делает дороже и без того недешевый курс лечения). Во-вторых, лечение статинами должно проводиться неограниченно долго (эвфемизм, широко используемый вместо слова «пожизненно»). Отмена статинов приводит к быстрому росту уровня атерогенного холестерина и даже превышению последним исходных величин. Но к настоящему моменту мы не имеем достаточного количества данных о последствиях применения статиновых препаратов в течение, скажем, десяти и более лет.

Справедливости ради надо отметить, что рост риска развития злокачественных новообразований на фоне лечения статинами, о котором много говорили ранее, не был подтвержден при метаанализе данных наблюдения за более чем ста тысячами пациентов, которые в разные сроки были включены в различные исследования статиновых препаратов.

В качестве итога желательно согласиться с тем, что по данным, имеющимся на сегодняшний момент, применение статиновых препаратов является реальным средством продления жизни у больных с наличием ИБС или факторов риска ее развития.

Другие гиполипидемические препараты – это препараты фибратной группы и никотиновая кислота. Клофибрат (первый препарат фибратного ряда) в настоящее время не используется – это связано с его недостаточной безопасностью. Гемфиброзил, ципрофибрат, безафибрат и фенофибрат применяются в качестве средства первого выбора при лечении изолированной гипертриглицеридемии.

Фибраты не имеют за спиной такой доказательной поддержки как статины, наиболее изученным средством является гемфиброзил (исследования HHS и VaHIT ), что не позволяет рекомендовать их в качестве средств первого выбора во всех остальных случаях.

Большинство других крупных исследований фибратов (например, испытание безафибрата – BIP ) подтвердив выраженное холестринснижающее влияние препаратов не продемонстрировало значимого уменьшения неблагоприятных исходов (а если быть точнее, то уменьшение это регистрировалось только у тех пациентов, у которых была выраженная гипертриглицеридемия).

Никотиновая кислота по природе своей является витамином, однако в больших дозах она обладает сбалансированным гиполипидемическим эффектом (влияет как на ЛПНП, так и на триглицериды). Несмотря на эффективность, широкому внедрению никотиновой кислоты препятствуют многочисленные побочные эффекты, сопровождающие ее прием (покраснение лица, головная боль, боль в животе и даже, в редких случаях, острая печеночная недостаточность). Применение форм никотиновой кислоты с замедленным высвобождением позволяет уменьшить эти явления, но не в той степени, которая бы позволила широко применять указанную группу лекарств.

Не имеют самостоятельного значения препараты других групп. Секвестранты жирных кислот (холестирамин и колестипол ) в настоящее время самостоятельно, как правило, не применяются, а назначаются в сочетании с другими холестеринснижающими препаратами.

Резко сужены показания к назначению пробукола (адъювантное средство при терапии наследственных гиперлипидемий) в связи с его неблагоприятным влиянием на уровень липопротеидов высокой плотности. Кроме того, для пробукола описан проаритмогенный эффект.

К сожалению, до сих пор распространена точка зрения (навязанная, в большей степени, некорректными рекламными акциями) о возможности лечения атеросклероза витаминными комплексами и различными пищевыми добавками. К сожалению, несмотря на относительную безопасность такого подхода, эффективность его остается более чем сомнительной.

Не показали самостоятельной активности (по данным нескольких РКИ) антиоксиданты – витамины Е, А и С . Не существует убедительных доказательств эффективности самостоятельного применения ПНЖК и пищевых добавок, содержащих чеснок и люцерну . Впрочем, в качестве комплементарных средств все эти компоненты могут использоваться без значительных ограничений.

Антитромботические средства.

Все применяемые в кардиологии антитромботические средства можно разделить на три группы: антитромбоцитарные препараты, антикоагулянты (т.е. препараты, воздействующие на гуморальное звено гемостаза, в исходе которого образуется фибрин-полимер) и фибринолитики (или тромболитики) – средства, разрушающие уже сформировавшийся тромб.

Разговор об антиагрегантах целесообразно начать с аспирина . Наиболее убедительные даннеы об эффективности этого средства при инфаркте миокарда были получены еще в 80-е годы. В исследовании ISIS -2 (всего в исследование было включено 17000 больных) выснилось, что назначение аспирина с первых суток развития инфаркта приводит к снижению 30-дневной летальности на 23%. Сейчас это уже не кажется удивительным, но после публикации шок вызвал тот факт, что эффект небольшой дозы простого аспирина был сопоставим с эффектом такого мощного вмешательства как системный тромболизис. Эффект аспирина проверялся во многих исследованиях. Один из последних метаанализов уже включил в себя 144 тысячи пациентов почти что в двух сотнях исследований. Выводы при этом однозначны – аспирин уменьшает риск развития смерти и сосудистых событий (инфаркт, нестабильная стенокардия и инсульт). Вместе с простотой использования, доступностью, стоимостью и «проверенностью временем» (аспирин используется с 1899 года – немного мы встречаем таких лекарств-долгожителей) эффективность аспирина обусловила его популярность, имеющую, как и все чрезмерное, другую сторону медали. И это касается не только побочных эффектов аспирина (а они хорошо известны), а в большей мере такого феномена как «чувствительность к аспирину ». В последнее время появляются отдельные сообщения о том, что от 15 до 30% популяции могут быть нечувствительными к антиагрегантному эффекту аспирина вообще, а эффект лечения при невыборочном назначении аспирина связан с преобладанием в исследуемых когортах «чувствительного большинства». Далее, не до конца изучен такой вопрос как целесообразность одновременного назначения аспирина и ингибиторов АПФ (о сути проблемы будет сказано ниже). Все это, вместе с естественным желанием сместить явно демпингующего на фармацевтическом рынке лидера, приводит к большой активности в вопросах изучения и внедрения в клиническую практику новых антиагрегантов.

Из всех препаратов этой группы, увы, на сегодняшний момент уверенно можно обсуждать только эффективность клопидогреля . Этот препарат может как дополнять аспирин (в особенности в ситуациях, когда риск формирования тромба особо высок – например, после баллонной ангиопластики), так и применяться вместо аспирина . К недостаткам клопидогреля можно отнести его относительно высокую стоимость, меньшую изученность, и, наконец, особенности развития эффекта – в отличие от аспирина , при применении которого тромбоциты теряют способность к полноценной агрегации уже в течение первого часа, эффект клопидогреля развивается в течение 3-12 часов – свойство безразличное при лечении стабильных форм ИБС, но определяющее при выборе препарата для лечения острого коронарного синдрома.

Тиклопидин – препарат, так же как и клопидогрель относящийся к группе тиенопиридинов, под давлением последнего постепенно выходит из применения (в силу как меньшего багажа доказанной эффективности, так и большего количества побочных эффектов).

То же самое можно сказать и о дипиридамоле – средстве, на протяжении многих лет являвшем собой не очень удачную, но все же альтернативу аспирину и применявшемся вместе с аспирином в указанных ранее ситуациях. Дипиридамол не продемонстрировал эффективности в плане влияния на исходы (в отличие от клопидогреля ), к тому же дозы, в которых он рекомендовался к назначению (считается, что клинически значимый антиагрегантный эффект дипиридамола развивается при применении в дозе, не меньшей чем 200 мг/сут), зачастую плохо переносились в связи с наличием упрепарата второго эффекта – вазодилатации. Справедливости ради надо отметить, что активная кампания против назначения дипиридамола коронарным больным, основанная на тезисе о том, что препарат вызывает феномен обкрадывания, имеет исключительно эмоциональную основу.

Дипиридамол действительно вызывает обкрадывание и действительно может применяться в качестве провоцирующего агента при выявлении ишемической болезни сердца, но соответствующую концентрацию можно достичь исключительно при внутривенном введении это лекарства.

Активно продолжают изучаться и другие антиагрегантные препараты ( трифлузал и т.д.), однако, однозначных данных об их преимуществах к моменту написания этой статьи получено еще не было.

Другая категория антитромбоцитарных препаратов – это препараты, блокирующие IIb \ IIIa гликопротеидные рецепторы тромбоцитов, т.е. те рецепторы, к которым крепятся нити фибрина и фактора фон Вилебранда. Гипотеза, лежащая в основе создания этих препаратов – невозможность «укрепить» тромб и создание условий для его фрагментации током крови оправдала себя в исследованиях, в которых применялись парентерально вводимые лекарства этой группы – абциксимаб, тирофибан и эпифибатид . В то же время длительная вторичная профилактика таблетированными препаратами этой группы ( орбофибан, сирбафибан, ксемилофибан ) не продемонстрировала ожидаемого эффекта в исследованиях OPUS TIMI -16, SYMPHONY и EXITE .

Согласно современным рекомендациям абциксимаб не показан для лечения острого коронарного синдрома. Единственной нишей для его применения осталась ведение пациентов в период проведения баллонной ангиопластики. Тирофибан и эпифибатид применяются как при проведении ангиопластики, так и для лечения рефрактерной ишемии при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST .

То ли в связи с ценовой политикой, то ли в связи с инерцией мышления, то ли благодаря некой третьей величине, но основным антикоагулянтом в России по-прежнему остается нефракционированный гепарин , несмотря на все старания внедрить его фракционированные аналоги. Различия между этими двумя препаратами довольно просты: фракционированные гепарины имеют лучшие фармакокинетические свойства, обеспечивают более стабильный эффект, не требуют столь же тщательного мониторирования параметров гемокоагуляции (АЧТВ, в первую очередь) и содержат в себе меньший риск кровотечения. Обычный гепарин имеет два преимущества: более короткое действие (важно в случае передозировки, кровотечения и отсутствия протамина) и относительную дешевизну.

Если же говорить об эффективности, то при остром коронарном синдроме в исследованиях TETAMI , ASSENT III и A -фазе AtoZ абсолютно очевидных преимуществ у эноксапарина выявлено не было, то же можно сказать и о надропарине в исследовании FRAX . I . S . Эти данные противоречат преимуществам эноксапарина , полученным в исследовании TIMI -11 b .

Правда, во всех исследованиях эффективность фракционированных гепаринов сравнивалась с эффективностью нефракционированного гепарина при оптимальном режиме введения последнего (т.е. внутривенной инфузии с постоянной коррекцией дозы по уровню АЧТВ). Сравнения с шаблонно принятой в нашей стране методикой «4 раза по 5 тысяч подкожно» не проводилось и думается, эта методика подобное сравнение вряд ли бы выдержала.

В настоящее время проводится исследование EXTRACT TIMI – 25, в котором оценивается роль эноксапарина у пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST .

Три основных фракционированных гепарина, представленных на российском рынке – это эноксапарин , дальтепарин , надропарин . Менее распространен, но также зарегистрирован тинзапарин . Все эти препараты являются по сути продуктами деполимеризации одного и того же гепарина, однако различные испытания, в которых они участвовали и различный подход к регистрации показаний для пименения и маркетингу привели к тому, что сложилось превратное впечатление об абсолютно разных свойствах этих средств. Вряд ли это так – ведь если сторониться юридических тонкостей, с химической точки зрения эти вещества абсолютно близки друг к другу и, несмотря на разницу дозирования, имеют общий эквивалент – анти- X а МЕ, которого и следует придерживаться в случае перехода с одного препарата на другой, либо каких-либо иных вычислений эквивалентности.

Все гепарины, как фракционированные, так и нефракционированные, являются непрямыми ингибиторами тромбина, так как зависят от присутствия в крови так называемых антитромбинов (веществ, обеспечивающих устойчивую связь тромбина с гепарином). Напротив, такое вещество как гирудин (и его синтетический аналог бивалирудин ) являются прямыми ингибиторами тромбина. Независимость от антитромбинов создает теоретические посылки для более стабильного и управляемого эффекта этих препаратов. Однако же их изучение в ряде РКИ ( HIT -4, HERO -2 и т.д.) не продемонстрировало веских преимуществ перед нефракционированным гепарином , а цена прямых ингибиторов тромбина оказалась значительно выше.

В настоящее время разрабатывается и изучается большое количество других прямых антикоагулянтов, в частности исследованию подвергаются возможности применения при остром коронарном синдроме «чистого» анти- Xa препарата – фондопаринукса . Кроме того изучение проходят дериваты протеина С (препарат дротрекогин альфа активированный пока что зарегистрирован только для применения при сепсисе), тромбомодуллин, ингибиторы факторов V и VII . В предрегистрационной фазе находятся ингибиторы тромбина аргатробан и мелагатран .

В 1943 году Нобелевская премия была присуждена биохимикам датчанину Хенрику Даму и американцу Эдуарду Дойзи. Поводом для присуждения было открытие химической структуры витамина К. Препараты, подавляющие ресинтез витамина К в печени и называющиеся непрямыми антикоагулянтами в настоящий момент применяются чуть ли не так же широко как и аспирин. Особая позиция в этом России обусловлена долгими годами непризнания варфарина – единственного, пожалуй, применяемого в мире антивитамина К. Традиционное назначение фенилина (препарата, хуже контролируемого и обладающего большим количеством побочных эффектов) обусловило появление у наших врачей комплекса недоверия ко всем непрямым антикоагулянтам в целом. Другой причиной упорного нежелания назначать варфарин там, где это необходимо, является необходимость регулярного контроля на фоне его применения МНО. Однако же существующие стандарты достаточно жестко указывают на невозможность заменить антикоагулянтное действие варфарина антиагрегантным эффектом аспирина в таких потенциально тромбофилических ситуациях как фибрилляция предсердий, аневризма миокарда, наличие искусственных клапанов и т.д.

Одним из основных факторов, влияющих на прогноз пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST является время, прошедшее до начала агрессивной терапии, направленной на реваскуляризацию миокарда. На сегодня мы имеем два альтернативных подхода: проведение системного тромболизиса и проведение прямой ангиопластики. Данные последних РКИ ( PRAGUE -2, DANAMI -2 и т.д.) показали, что в условиях хорошо спланированного исследования инвазивное вмешательство может оказаться эффективнее, чем тромболитическая терапия, даже несмотря на естественные задержки, связанные с транспортировкой пациента в стационар и подготовкой к операции. Более приближенный к реальности американский Национальный Регистр Инфарктов Миокарда ( NRMI ) – 4 показал, что задержка с проведением ангиопластики у большинства пациентов достигает трех часов, что является недопустимым, и в этом случае предпочтительно без задержки начинать системный тромболизис. Окончательный ответ на вопрос: что лучше, малая хирургия или агрессивная терапия будет получен в дальнейшем, поэтому необходимо дать описание фибринолитических препаратов, используемых в настоящее время.

Пожалуй самым распространенным тромболитическим препаратом в России является стрептокиназа . К ее достоинствам относятся хорошая изученность и относительно (относительно других тромболитиков, разумеется) низкая цена. Увы, введение стрептокиназы отнюдь не гарантирует восстановления кровотока по инфаркт-связанной коронарной артерии (а если быть буквальнее, это происходит только в 50-60% случаев). Впрочем, отсутствие стопроцентной гарантии лизирования тромба – проблема, характерная для системного тромболизиса вообще – даже самые активные и специфичные тромболитики не поднимают эту планку выше 70% (что, по всей вероятности, и объясняет проигрыш тромболизиса в сравнении с первичной ангиопластикой, где преемлемого результата удается добиться более чем в 90% случаев).

Другие сложности, связанные со стрептокиназой относятся к ее индивидуальным свойствам – это собственное антитромбиновое действие (что делает нежелательным совместное с гепарином применение), наличие антигенных свойств (некоторые исследователи утверждают, что в связи с наличием длительно циркулирующих антител стрептокиназу можно вводить только раз в жизни; во всяком случае, повторное введение допускается не ранее, чем через 2 года), влияние на кининовые системы (благодаря чему на фоне введения препарата часто развивается артериальная гипотензия).

Антигенных свойств лишены альтеплаза (тканевой активатор плазминогена) , проурокиназа и урокиназа (последняя как-то незаметно сошла с рынка в последние годы). Проурокиназа и, в особенности, альтеплаза, обладают так называемой фибриспецифичностью и in vitro демонстрируют лучший, нежели стрептокиназа эффект. Однако же эта особенность in vivo проявляется не столь ярко, а в случае с альтеплазой коэффициент стоимость/эффективность таков, что в нашей стране ТАП применяется достаточно редко.

Новый препарат – рекомбинатный тканевой активатор плазминогена (ретеплаза) принципиально отличается от альтеплазы фармакокинетическими свойствами и, соответственно, более удобным режимом введения (двумя болюсами через 30 минут). Однако в крупном исследовании GUSTO - III у 15059 пациентов ретеплаза и альтеплаза продемонстрировали одинаковую эффективность.

Антиишемическая терапия.

Ишемия миокарда возникает вследствие несоответствия потребностей сердца в кислороде возможностям коронарных артерий по их доставке. Соответственно и уменьшить ишемию можно путем воздействия на эти процессы. Первый путь воздействия – уменьшение потребностей. Добиться этого можно как снижением преднагрузки на миокард – назначение препаратов, способствующих депонированию крови в венозном русле, как правило это нитраты, так и снижением постнагрузки – назначение препаратов с вазодилатрирующим действием (нитраты, антагонисты кальция). Отдельно можно уменьшить потребность в кислороде путем уменьшения работы сердца – снижения частоты сердечных сокращений и выброса (бета-адреноблокаторы и фенилалкиламиновые антагонисты кальция). Снижение ЧСС приводит и к удлинению диастолы, а следовательно и увеличению времени коронарного кровотока (согласно закону Бернулли количество жидкости, протекающей сквозь трубу пропорционально не только четвертой степени сечения трубы, но и времени, за которое эта жидкость протекает). Попытка непосредственного влияния на сечение трубы приводит нас ко второму пути воздействия – назначению препаратов, способных расширять коронарные артерии. К сожалению, абсолютно эффективен этот способ лечения при преобладании вазоспастического компонента, в том же случае, когда стеноз обусловлен атеросклерозом и кальцинозом коронарных артерий непосредственный коронаролитический эффект, которым обладают нитраты и антагонисты кальция не имеет особого смысла, а в некоторых случаях может приводить и к парадоксальному усугублению ишемии (эффект обкрадывания). Третий способ – изменение метаболизма миокарда таким образом, чтобы уменьшить количество потребляемого кислорода до необходимого минимума. Из всех имеющихся на сегодня средств доказана эффективность только для препаратов, частично блокирующих окисление жирных кислот и сдвигающих метаболизм в сторону энергетически более выгодного цикла Кребса.

Бета-адреноблокаторы.

В 1988 году английский фармаколог Джеймс Блэк получил Нобелевскую премию. Таким образом были отмечены его работы по созданию лекарств, влияющих на рецепторный аппарат: гистаминовые рецепторы и, что имеет непосредственное отношение к рассматриваемой теме, адренорецепторы. Созданный им пропранолол – первый блокатор адренорецепторов оказался первым в мире препаратом, который продемонстрировал способность к сохранению жизней при хроническом заболевании. Несмотря на обилие бета-адреноблокаторов применение пропранолола и по сей день не утратило своей актуальности – в западных странах это в большей мере относится к его внутривенной форме, а в России и таблетированная форма ненамного уступает более современным препаратам по частоте применения.

В сущности, ничего плохого в этом нет – влияние пропранолола на снижение смертности (а это ключевой показатель, принесший бета-адреноблокаторам успех) практически не уступает другим препаратам. Недостатком этого лекарства можно считать отсутствие селективности (он активен в отношении как бета-1, так и бета-2 рецепторов) и малый период полувыведения – препарат приходится принимать не реже четырех раз в сутки.

Перечень бета-адреноблокаторов, используемых на сегодняшний день, довольно велик, но лишь несколько имеют реальную клиническую значимость. Из обоймы эффективных препаратов выпали бета-блокаторы с собственной симпатомиметической активностью ( пиндолол и ацебуталол ) в связи с отсутствием их влияния на летальность. Сомнительными представляются данные об эффективности такого распространенного в России препарата как атенолол – вероятно, отсутствие четкого влияния на исходы в исследованиях с этим препаратом связано с таким его свойством как гидрофильность. И хотя атенолол парадоксально стал селективным бета-блокаторов номер один на постсоветском пространстве (это связано с одномоментным появлением большого количеством его дешевых генериков), в последнее время ситуация меняется. На ведущие роли выходят метопролол (пожалуй, самый распространенный в мире бета-блокатор) и бисопролол , который отличает от метопролола в первую очередь возможность принимать его только один раз в сутки.

В отношении метопролола следует сразу оговориться: все данные об эффективности этого средства были получены в ходе РКИ метопролола тартрата . Сейчас же на рынке присутствует и другая форма – метопролола сукцинат , переносить на который данные проведенных с тартратом испытаний вряд ли корректно.

Сходный по фармакокинетическим свойствам с бисопрололом бетаксолол находится несколько в тени, что связано с отсутствием громких успешный испытаний (для бисопролола это CIBIS -2). Наконец, появившийся недавно на рынке препарат небиволол , сочетающий в себе свойства селективного бета-адреноблокатора со свойствами модулятора NO -синтазы (о значении последней смотри ниже) также пока не имеет серьезной доказательной базы.

Наконец, отдельно следует сказать о таком препарате как эсмолол – бета-блокаторе ультракороткого действия (последнее свойство обусловлено тем, что препарат, разрушаясь эстеразами эритроцитов, имеет период полужизни 10 мин). Эсмолол становится одним из ведущих препаратов в современной анестезиологии – хорошая управляемость эффекта позволяет применять его даже у самых нестабильных больных.

Кроме повышения селективности, разработка адреноблокаторов следует по еще одному пути – разработке препаратов с комбинированным рецепторным аффинитетом. К таковым относятся лабеталол (альфа и бета-адреноблокатор – на Западе одно из средств первого ряда для лечения гипертензионных кризов), карведилол (альфа1 и бета1 и 2 – блокатор – препарат, хорошо зарекомендовавший себя при лечении хронической сердечной недостаточности – исследования COPERNICUS , CAPRICORN и COMET – причем в последнем карведилол оказался эффективнее метопролола ) и незарегистрированный в России целипролол – препарат, странные свойства которого позволяют ему блокировать бета-1 рецепторы и активировать бета-2.

Антагонисты кальция.

Роль антагонистов кальция в лечении ишемической болезни сердца в настоящее время стала значительно скромнее, чем это было 10 лет назад. Ни препараты группы фенилалкиламинов ( верапамил и галлопамил ), ни бензотиазепины ( дилтиазем ), ни дигидропиридиновые производные (от нифедипина до амлодипина, фелодипина и лацидипина ) не показали эффективного воздействия на частоту развития исходов у коронарных больных. Более того, опубликованный в 1995 году метаанализ К.Фурберга показал, что дигидропиридиновые прозводные могут даже ухудшать прогноз у больных, перенесших инфаркт миокарда (это касается дигидропиридинов короткого действия и, в первую очередь, короткодействующего нифедипина ).

Впрочем, попытки изменить ситуацию с помощью SR -форм ( SR – slow relesing – медленно высвобождающаяся) ситуации не изменили. В первую очередь антагонисты кальция должны назначаться при доказанном ангиоспастическом генезе ишемии. Верапамил может быть препаратом выбора у больных со стенокардией и сохраненной фракцией выброса левого желудочка в тех случаях, когда имеются противопоказания к назначению бета-адреноблокаторов. Его добавление к терапии по данным исследования INVEST не улучшает исходов у больных со стенокардией.

Тяжелая, рефрактерная к стандартной терапии стенокардия может потребовать назначения дигидропиридиновых производных в дополнение к бета-адреноблокаторам и нитратам (либо вместо пролонгированных нитратов в тех случаях, когда больные явно не переносят последние).

Во всех случаях назначения антагонистов кальция следует придерживаться выбора форм с пролонгированным действием. Действие таковых проверяется сейчас в исследованиях CAMELOT (амлодипин) и ACTION ( SR форма нифедипина).

__________________________________________



 


Источник: