Обзор лекарств, применяемых в кардиологии. часть 2.

_Title Обзор лекарств, применяемых в кардиологии. часть 2.
_Author
_Keywords

Доноры оксида азота.

С 1867 года, когда Лаудер Брантон впервые применил амилнитрит и вплоть до 1990-х годов действие нитратных препаратов не имело четкого описания. Нобелевская премия, писужденная в 1998 году Роберту Фаршготу, Луису Игнарро и Фериду Мураду подвела итог поискам формулы эндотелий-релаксирующего фактора, которым оказалась скромная молекула оксида азота. В последнее время мы все чаще начали избегать применения термина нитраты и заменять его понятием доноры оксида азота (доноры NO -группы).

К препаратам этой категории относятся прежде всего сам нитроглицерин , который уже на протяжении скоро как полутора столетий остается ведущим средством купирования приступа стенокардии. Изменения коснулись только форм доставки этого препарата – в последние годы все чаще и чаще начинают использоваться формы нитроглицерина в виде спрея, которые выгодно отличаются от таблеток как большей стабильностью (срок хранения таблетированных форм редко превышает 3 месяца), так и простотой использования.

Не нашли широкого применения пролонгированные формы нитроглицерина, в том числе и препараты-депо с трансдермальным всасыванием. Основная причина этому – быстро развивающаяся толерантность к нитратам – феномен, до сих пор не имеющий четкого объяснения и, самое главное, четкого способа коррекции. Ношение пластыря с нитроглицерином обеспечивает более или менее постоянную концентрацию препарата в организме и принципиально мало чем отличается от пролонгированной внутривенной инфузии этого лекарства. Известно, что в случае инфузии темп последней приходится постепенно увеличивать, так как пациенту начинают требоваться все большие и большие дозы. Это явление обычно отмечается к исходу третьих суток, но в ряде случаев может развиваться и раньше – уже через 24 часа.

Единственным действенным способом избежать быстрого развития толерантности является создания так называемых «безнитратных» периодов. То есть трансдермальные формы нитроглицерина рекомендуется носить не более 12-16 часов, с тем, чтобы создавалось «окно» для восстановления чувствительности к лекарству.

Еще одним недостатком трансдермальных форм является их относительная дороговизна, сформированная не самим препаратом, а сложностями технологии его производства.

В качестве средств пролонгированного воздействия более распространены другие нитропроизводные - изосорбида динитрат и изосорбида мононитрат . В отличие от нитроглицерина эти средства могут применяться энтерально. Кроме того они обладают значительно более длительным эффектом, что позволяет назначать их для профилактики стенокардии. Однако же, как и в ситуации с нитроглицерином , применение нитратов изосорбида также может приводить к развитию толерантности, что диктует необходимость их «несимметричного» назначения (например, утром-днем или днем-вечером; в зависимости от максимально неблагоприятного времени).

Как и нитроглицерин, изосорбида динитрат может вводиться внутривенно; при этом его воздействие мало отличается от нитроглицерина , за исключением несколько более долгого остаточного эффекта после остановки инфузии.

Утратил в настоящее время практическую ценность еще один нитратный препарат пролонгированного действия – пентаэритрил тринитрат .

К группе доноров оксида азота можно отнести еще один препарат – молсидомин (представитель группы сиднониминов). По своему терапевтическому эффекту лекарство является сходным с изосорбида динитратом , механизм его воздействия реализуется через то же самое отщепление NO -группы от активного метаболита, поэтому разговоры о наличии у молсидомина каких-то особых свойств, в корне отличающих его от органических нитратов, следует считать фантазией.

Согласно нынешним представлениям доноры оксида азота отнюдь не являются средством первой необходимости у больных с ИБС (за исключением нитроглицерина, применяемого для купирования приступов). Тяжелая стенокардия, требующая приема пролонгированных нитратов – это аргумент не столько к их упорному назначению, сколько к направлению пациента на ангиографию, так как только вмешательство на коронарных артериях может реально изменить его прогноз. Как было показано в исследованиях MDPIT и MSMI регулярное потребление пролонгированных нитратов не только не улучшает, но может даже несколько ухудшить прогноз. Впрочем, не было найдено и подтверждения их эффективности в острой ситуации – при инфаркте миокарда ( GISSI -3, ISIS -4). Все это уменьшает роль доноров оксида азота пролонгированного действия до некоего мостика, перекинутого между моментом появления тяжелой стенокардии и моментом проведения оперативной коррекции.

В острой ситуации инфузия нитратов рекомендуется опять же при упорной ишемии (а рефрактерная ишемия должна устраняться, все же, хирургически) и проявлениях острой левожелудочковой недостаточности.

Частичные ингибиторы окисления жирных кислот (ингибиторы 3-КАТ).

К этой группе препаратов в настоящее время относятся триметазидин и ранолазин , а возможно, и милдронат , информация по которому имеет меньшее практическое значение в связи с отсутствием серьезных клинических исследований.

Ингибирование 3-кетоацетилКоА тиолазы (3-КАТ) приводит к смещению энергетического обмена миокарда с утилизации жирных кислот на утилизацию глюкозы, что, в конечном итоге, оказывается более выгодным.

Первый препарат этой грппы – триметазидин , был синтезирован еще в 60-е годы, однако, первые серьезные испытания были проведены с другим средством – ранолазином ( MARISA и CARISA ). В этих хорошо спланированных РКИ было показано, что ранолазин повышает толерантность к физической нагрузке при добавлении его к стандартной терапии стенокардии. В дальнейшем было проведено два значительно меньших по объему испытания триметазидина ( TRI - MAK и TRIPOL II ), в которых также были получены обнадеживающие результаты. В настоящее время эффективность триметазидина проходит проверку в нескольких крупных РКИ, но при этом, что парадоксально, в России этот препарат является чуть ли не лидером при лечении стенокардии.

«Средства метаболического действия» и гормональная терапия.

Кавычки в подзаголовке обозначают одно – отсутствие официально принятого термина, под которым можно объединить многочисленные и неудачные попытки создания лекарственного препарата, улучшающего метаболизм миокарда в условиях гипоксии. К настоящему моменту не получено данных, подтверждающих эффективность таких средств как рибоксин , аденозина трифосфат , кокарбоксилаза , L -карнитин , неотон, цитохром С и т.д.

Несмотря на разочаровывающие данные о возможности применения сульфата магния при инфаркте миокарда (исследование MAGIC ), попытки так или иначе внедрить препараты магния в схему лечения больных ИБС продолжаются и, в тех случаях, когда имеется скрытый или явный дефицит магния, эти попытки оказываются успешными.

Вновь всколыхнулся интерес к возможности назначения при остром коронарном синдроме глюкозо-калий-инсулиновой смеси . Результаты испытаний, в которых проверяется действенность этой комбинации ожидаются уже в следующем году.

Не продемонстрировали своей эффективности анаболические стероиды, разочаровывающими оказались и результаты оценки последствий заместительной гормонотерапии у женщин в постменопаузе ( HERS ).

Активаторы калиевых каналов.

Никорандил – единственный зарегистрированный в ряде стран активатор АТФ–зависимых калиевых каналов. Подобно донорам NO -группы препарат демонстрирует как вено-, так и артериодилатирующую активность. К настоящему моменту есть данные только одного РКИ IONA , включившего в себя более 5000 человек, согласно которым применение никорандила может улучшать прогноз у пациентов с ИБС.

Ингибиторы АПФ.

Более подробно о свойствах этих препаратов будет сказано ниже, однако данные, полученные в испытаниях HOPE и EUROPA создают предпосылки для назначения иАПФ пациентам с ИБС даже при отсутствии клинических признаков сердечной недостаточности.

Антибактериальная терапия.

Сразу в нескольких исследованиях в последние годы проходила проверку концепция «стабилизации» атеросклеротической бляшки под влиянием терапии, направленной на подавление роста микроорганизмов, в первую очередь – хламидий. Всерьез о возможности такого терапевтического подхода заговорили после сообщения о результатах исследования ROXIS . Однако, это исследование оказалось единственным, в котром была продемонстрирована эффективность антибиотиков при ОКС.

В дальнейшем эффективность рокситромицина и азитромицина проходила проверку в исследованиях ANTIBIO , AZACS и WIZARD . Ни в одном случае не было продемонстрировано улучшение прогноза при ОКС под влиянием антибиотиков.

Новые методики.

Из абсолютно новых методов лечения ИБС, проходящих проверку в настоящее время стоит упомянуть попытки введения фактора роста гранулоцитов непосредственно в коронарную артерию (обнадеживающие результаты получены в исследовании FIRST – исследование эффективности FGF -2 ), применение антикомплементарного препарата пекселизумаба (снижал летальность у больных с инфарктом миокарда по данным исследования COMPLY и COMMA ), применение ингибиторов металлопротеиназ, увеличение экспрессии NO -синтетазы (действие, описанное для бета-адреноблокатора небиволола ) и простациклинсинтетазы.

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ,

Как и в случае с ишемией, лечение сердечной недостаточности можно свести к терапии, направленной на облегчение работы сердца (диуретики, вазодилататоры, в какой-то степени, бета-дреноблокаторы) и, наоборот, подхлестывание сердечной мышцы (гликозидные и негликозидные инотропные средства).

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и антагонисты ангиотензиновых рецепторов.

иАПФ – группа самых популярных в настоящее время препаратов с самым однозначным, пожалуй отношением к ним. Начиная от классических исследований 90-х годов в эффективности иАПФ при инфаркте и при сердечной недостаточности (причем на любой ее стадии) практически никто не сомневался (чуть ли не единственным исключением было исследование CONSENSUS II , результаты которого, однако, были в дальнейшем объяснены особенностями дизайна).

В то же время антагонисты рецепторов к АТ II не продемонстрировали эффективности в исследованиях ELITE II и OPTIMAAL ( каптоприл , с которым проводилось сравнение, оказался лучше), а в исследовании RESOLVD эналаприл «победил» кандесартан .

Своеобразными «спасителями» для этой группы явились результаты исследований ValHeFT и VALIANT , в которых было продемонстрировано, что эффект валсартана может сравниваться с эффектом каптоприла и CHARM , в котором была подтверждена эффективность кандесартана при хронической сердечной недостаточности. И всю равно в результате проведенных РКИ был сделан вывод о том, что антагонисты АРА II не могут являться препаратами первого ряда при лечении ХСН. Не нашла подтверждения гипотеза о преимуществе комбинации иАПФ и АРА II , построенная на идее создать «двойной блок», с помощью которого можно, в частности, избежать эффекта ускальзывания (преходящее снижение чувствительности к иАПФ, развивающееся на 2 неделе лечения). Напротив, в исследовании VALIANT означенная комбинация приводила к частому развитию артериальной гипотензии и, как следствию, отказу от проводимого лечения или понижению дозы.

Одним из нерешенных до сих пор вопросов, касающихся назначения иАПФ, является вопрос о целесообразности совместного назначения препаратов этой группы с аспирином. Аргументом против является нивелирование под воздействием блокады циклоокигеназы влияния иАПФ на синтез простациклина (а это влияние, в том числе, рассматривается как один из основных действующих механизмов). К настоящему моменту нет ни точных данных о возможности совместного назначения препаратов этих групп, ни запланированных исследований (сложно, планируя исследование, лишать пациентов одной групп такого препарата как аспирин). Поэтому приходится ориентироваться лишь на данные, полученные при проведении анализа в искусственно выбранных субгруппах.

Антагонисты альдостерона.

Концепция полной РААС-блокады предусматривает одновременное назначение иАПФ, антагонистов альдостерона и бета-адреноблокаторов как препаратов, в наибольшей степени ограничивающих дальнейшее ремоделирование миокарда и прогрессирование сердечной недостаточности. И спиронолактон и новый антагонист альдостерона эплеренон продемонстрировали свою эффективность в недавно проведенных РКИ RALES и EPHESUS .

Антагонисты альдостерона могут применяться в небольших дозах в комбинации с иАПФ (при этом требуется тщательный контроль уровней калия и креатинина). Целесообразность длительного применения больших доз препаратов показана не была.

Бета-адреноблокаторы.

Из существующих на рынке бета-адреноблокаторов эффективность при ХСН была доказана для метопролола ( MERIT HF ), бисопролола ( CIBIS -2) и карведилола ( COMET , COPERNICUS , CAPRICORN , PRECISE ). Единственным исследованием, результаты которого для широкой общественности остались тайной, было исследование BEST ( буциндолол при сердечной недостаточности).

Наиболее мощные и убедительные данные были получены для карведилола , более того, в исследовании COMET были показаны преимущества карведилола перед метопрололом при их прямом сравнении. Вряд ли это значит, что карведилол является предметом для однозначного выбора – исследование COMET имело и свои слабые стороны, а бисопролол , столь мощно выступивший в CIBIS -2 с карведилолом не сравнивался, но следует признать, что груз доказательств в пользу выбора карведилола наиболее серьезный. К недостаткам последнего относится его неселективность по отношению к бета-рецепторам и возможно более выраженный гипотензивный эффект за счет альфа-блокады.

Однозначно можно сказать следующее – бета-адреноблокаторы являются средством, которое должно широко применяться для лечение больных с ХСН при соблюдении двух условий, первое из которых – назначение препаратов этой группы стабильным пациентам (а не в момент декомпенсации патологического процесса), а вторым – постепенное титрование дозы, начиная с минимальной с остановкой и даже шагом назад при первых клинически значимых признаках снижения пропульсивной способности сердца или существенного снижения объема кровотока ввиду индуцированной брадикардии.

Диуретики.

Одним из основных проявлений сердечной недостаточности является задержка жидкости в организме, поэтому ведущее место в лечении этого состояния продолжает занимать дегидратационная терапия.

Основными диуретическими препаратами, показанными для лечения ХСН являются все же тиазиды и в первую очередь – гипотиазид. Применяемый в дозе 12,5 – 25 мг в сутки этот препарат достаточно мягко усиливает натрийурез и не приводит (а если и приводит, то не в крайней степени) к неблагоприятным обменным явлениям, которые столь пугают врачей при его назначении (гипергликемия, гиперхолестеринемия, гиперурикемия). В начальных стадиях ХСН может также использоваться хлорталидон – препарат, мало распространенный в России. К настоящему времени нет убедительных данных в пользу выбора такого препарата как индопамид , хотя результаты небольших исследований и логические соображения не противоречат его назначению при ХСН.

Применение петлевых диуретиков – фуросемида и торасемида (до сих пор, к сожалению, не применяется в России) целесообразно при развитии декомпенсации и необходимости быстрой форсированной дегидратации.

Отдельно следует оговориться о практике периодического (1-2 раза в неделю) назначения петлевых диуретиков. Такая практика почему-то широко закрепилась в нашей стране и фактически заполняет собой ту нишу, в которой должны бы были разместиться тиазидовые диуретики. Каких либо аргументов в пользу предпочтения «пульс-терапии» фуросемидом не существует.

Инотропные средства.

Принципиально инотропные средства можно разделить на две неравные группы: сердечные гликозиды и «все остальные». Кроме того, эволюция лечебных технологий привела к тому, что из всех сердечных гликозидов проверку временем выдержал только дигоксин . Значение таких препаратов как строфантин, коргликон, дигитоксин, целанид, мепросцилларин, конволяротоксин, оубаин и т.д. (в 60-е годы можно было насчитать почти что два десятка разнообразных гликозидов) сейчас крайне невелико.

Целесообразность назначения дигоксина при сердечной недостаточности, которая являлась еще в 70-е годы священной коровой кардиологии, была полностью поставлена под сомнение в 90-е. К концу XX века существовала несколько маргинальная точка зрения, согласно которой применение дигоксина было оправдано лишь при сочетании ХСН с тахисистолической формой фибрилляции предсердий. Однако результаты РКИ DIG опровергли эту точку зрения. Выснилось, что дигоксин улучшает как субъективное состояние, так и прогноз у большинства больных с ХСН вне зависимо от наличия у них фибрилляции предсердий или синусового ритма. Единственным «но» является нежелательность назначения дигоксина при СН сопровождающейся выраженным расширением полостей сердца и нецелесообразность назначения его в дозе, большей чем 0,25 мг в сутки.

Значение «других» инотропных средств до сих пор четко не определено. Безусловно, что при рефрактерной к любой стандартной терапии сердечной недостаточности, при глубокой декомпенсации, сохранить хотя бы ненадолго жизнь пациентам помогает терапия агонистами бета-адренорецепторов – добутамином и допамином . С другой стороны это лечение может проводиться строго в стационаре, т.к. требует постоянной внутривенной инфузии с контролем основных гемодинамических показателей. Применение таблетированного аналога допамина – ибопамина в исследовании SWORD привело к повышению летальности, после чего препарат сняли с производства.

Еще одна группа инотропных препаратов, представленная ингибиторами фосфодиэстеразы милриноном и амриноном , также связана с риском повышения смертности.

Появившиеся в 90-х годах синсезисты кальция ( пимобендан и левосимендан ) неплохо зарекомендовали себя (в особенности левосимендан ) при лечении острой сердечной недостаточности, однако нет достаточного количества данных о возможностях их длительного применения при ХСН.

Новые методики.

К наиболее перспективным средствам лечения СН в настоящий момент относится несеритид – синтетический аналог мозгового натрийуретического пептида. В ряде клинических испытаний получены обнадеживающие результаты, в том числе улучшение прогноза при сравнении несеретида с таким испытанным средством лечения отека легких как инфузия нитроглицерина.

К сожалению разочарованием завершились исследования антагонистов эндотелина ( босентан ) и ингибитора нейтральных эндопептидаз ( омапатрилат ).

Безумную популярность приобрела идея постановки «заплаток» на пораженные участки миокарда с помощью использования стволовых полипотентных клеток, однако количество больных, пролеченных таким способом исчисляется пока всего лишь десятками и, несмотря на ажиотаж вокруг этой проблемы, реальных результатов приходится ждать лишь через несколько лет.

НАРУШЕНИЯ РИТМА СЕРДЦА.

Рассмотрение всех препаратов, применяемых для лечения нарушений ритма сердца – это вопрос для отдельной статьи (а лучше монографии). Поэтому во введении авторы сочли целесообразным осветить лишь несколько основных тенденций применения антиаритмиков.

Безусловно, антиаритмическим препаратом номер один, своеобразным джокером этой колоды, был и остается амиодарон . Можно относиться как угодно к риску его побочных эффектов (самый серьезный из которых – пневмофиброз – возникает только при длительном применении препарата в дозе от 600 мг/сут), однако следует признать, что в отличие от всех остальных лекарств, в том числе и препаратов третьей группы, амиодарон единственный вызывает улучшение прогноза во всех группах больных.

После исследований CAST , в которых было показано, что антиаритмики класса IC , подавляя эктопические очаги тем не менее повышают вероятность внезапной смерти за счет собственного проаритмогенного эффекта, отношение ко всем антиаритмикам стало более чем настороженным. Лишь амиодарон продемонстрировал улучшение прогноза у самых неблагоприятных больных – пациентов, перенесших инфаркт миокарда (данные исследований CAMIAT и EMIAT ).

Другие антиаритмики класса III либо имеют ограниченные показания к применению в связи с риском развития проаритмогенного эффекта ( соталол ), либо еще не завершили цикл испытаний ( тедисамил ), либо завершили этот цикл, но не были зарегистрированы в связи с проаритмогенными свойствами ( азимилид ), либо попросту не зарегистрированы в России ( ибутилид и дофетилид ).

Значение других антиаримических препаратов в настоящее время не так велико. Препараты Ia класса (хинидиноподобные средства) применяются в основном для купирования нарушений ритма, Ib класс в России представлен лидокаином , который является средством выбора при купировании желудочковых аритмий, а препараты Ic класса ( этмозин, этацизин и т.д.), будучи эффективными антиаритмиками, пострадали при переносе на них данных из исследований CAST (полученных на энкаиниде и флекаиниде ), в результате чего их применение априорно считается небезопасным, в особенности при наличии органической патологии сердца.

Бета-блокаторы и антагонисты кальция , относящиеся ко II и IV группам соответственно в большей степени применяются для купирования нарушений ритма. В качестве подреживающей антиаритмической терапии их активность, как показывает практика, не всегда достаточна.

Нужно отметить, что в последние годы изменился подход к терапии самого распространенного нарушения ритма – фибрилляции предсердий. Данные исследований RACE , PIAF и крупного исследования AFFIRM показали, что восстановление синусового ритма с последующей борьбой за его удержание не является более выгодной стратегией по сравнению с контролем частоты желудочковых ответов при фибрилляции предсердий с помощью бета-блокаторов, антагонистов кальция или дигоксина.

К сожалению, существуют синдромы не поддающиеся эффективной терапии с помощью медикаментов. Это наследственно обусловленные синдромы удлинения QT (Джервела – Ланге-Нильсена и Романо-Уорда), синдром Бругада. При наличии этих заболеваний медикаментозная терапия практически не снижает риска развития внезапной смерти, поэтому терапией выбора является имплантация кардиовертера-дефибриллятора.

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ.

Опыт медикаментозного лечения артериальной гипертензии берет начало в 40-е годы, когда появились ртутные диуретики и препараты спорыньи. Это позволило впервые уйти от немедикаментозных методов коррекции повышенного давления пиявками и кровопусканием. В дальнейшем появились ганглиоблокаторы, препараты раувольфии (по сей день, кстати, продающиеся в наших аптеках), симпатолитики и периферические вазодилататоры.

С 80-х годов закрепилось преимущество назначения бета-адреноблокаторов и/или тиазидовых диуретиков.

К концу XX века была наконец выработана строгая концепция терапии артериальной гипертнезии, которой мы придерживаемся и сейчас. Согласно недавним рекомендациям коррекцию артериального давления следовало осуществлять любым представителем из шести групп: бета-адреноблокторы, антагонисты кальция, иАПФ, АРА II , альфа-адреноблокаторы, диуретики.

Результаты исследования ALLHAT поставили под сомнение целесообразность применения альфа-адреноблокаторов, подемонстрировав при этом несколько неожиданное преимущество диуретика – хлорталидона . Это привело к тому, что в последних европейских рекомендациях количество групп выбора уменьшилось до пяти – альфа-адреноблокаторы были исключены. Несмотря на активную маркетинговую кампанию не были включены в число препаратов первого выбора модуляторы имидазолиновых рецепторов ( моксонидин и рилменидин ), которые остаются средством резерва. Таким же средством резерва остаются гипотензивные препараты центрального действия ( клонидин и метилдофа ).

При выборе между монотерапией и комбинацией лекарственных средств, предпочтение следует отдавать лечению в дозах, не достигающих высших терапевтических, чего, как правило, удается добиться комбинируя два (или более) лекарства с различными механизмами. В большинстве случаев это позволяет предотвратить развитие побочных эффектов.

К рекомендуемым комбинациям гипотнезивных средств отосятся сочетания диуретиков с иАПФ, АРА II , бета-блокаторами, антагонистами кальция; сочетания иАПФ с антагонистами кальция; сочетания бета-блокаторов с дигидропиридиновыми антагонистами кальция. Остальные сочетания не являются выгодными, но, как правило, могут использоваться по мере необходимости (за исключением комбинаций альфа-адреноблокаторов с дигидропиридинами и верапамила с бета-адреноблокаторами).

Интерес представляет также рекомендация, основанная на результатах, полученных в ходе исследований PROGRESS , HOPE и ABCD - Normotensive Trial начинать лечение гипотензивными препаратами при высоком нормальном артериальном давлении (130/80 - 139/89) в случае наличия сахарного диабета II типа, ИБС или перенесенного инсульта.

Заключение.

Безусловно, терапия кардиологической патологии не сводится к схемам, обрисованным в настоящем введении. Фармакология описанных препаратов гораздо сложнее, а количество исследований, в которых эффективность лечебных схем проверялась и проверяется куда больше, чем количество собственно лекарств.

При этом хочется заметить, что ни одно из приведенных выше утверждений не претендует на роль догмы. Взгляды на роль тех или иных средств за последнее время менялись настолько часто, что не исключено, что в тот момент, когда готовится к выходу это издание, результаты очередного исследования или очередного метаанализа уже поколебали, если не опровергли какую-то из приведенных выше концепций.


Источник: