Защитное влияние эстрогенов на сердечно-сосудистую систему.

_Title Защитное влияние эстрогенов на сердечно-сосудистую систему.
_Author
_Keywords

В.П. Сметник, Отделение гинекологической эндокринологии НЦАГиП РАМН, Москва

Consilium medicum, экстравыпуск, 2002, с.3-6

В индустриальных странах ишемическая болезнь сердца (ИБС) - наиболее частая причина смертности среди женщин. К 55 годам частота заболеваний коронарных сосудов у женщин составляет одну треть от частоты данной патологии у мужчин. Затем она постепенно возрастает, достигая одинаковой частоты к 75 годам и даже превышает показатель заболеваемости у мужчин в пожилом возрасте.

Десятилетняя разница между мужчинами и женщинами в клинических проявлениях артериосклероза и возрастание частоты сердечнососудистых заболеваний после 55 лет часто объясняется исчезновением антиатерогенного и/ или кардиопротективного действия эстрогенов. Более того, неясно, что играет ведущую роль в увеличении частоты сердечно-сосудистых заболеваний: возраст или менопауза. Тем не менее множественные антиатерогенные свойства эстрогенов, исчезающие с наступлением менопаузы, проявляются в более неблагоприятных факторах риска сердечно-сосудистых заболеваний, таких как увеличение индекса массы тела, гипертензия, повышение общего холестерина (ХС), ЛПНП, триглицеридов, глюкозы, фибриногена и пр.

Кроме того, повышение частоты заболеваний коронарных артерий после овариэктомии свидетельствует в пользу причинной связи между менопаузой и риском сердечно-сосудистых заболеваний.

Данные эпидемиологических и клинических исследований

Большинство эпидемиологических популяционных исследований показали, что женщины в постменопаузе, принимающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ) реже страдают от инфаркта миокарда, чем женщины не принимающие ЗГТ. Grady и соавт., проведя метанализ более чем 30 исследований, заключили, что снижается относительный риск сердечно-сосудистых заболеваний на 35-45% у женщин, принимающих эстрогены. Поскольку эти исследования неконтролируемые, нерандомизированные, то они не лишены методологических проблем. Женщины, принимающие ЗГТ, обычно имеют более высокое образовательное и социальное положение, а также больше заботятся о своем здоровье, поэтому у них и наблюдается более низкая частота сердечно-сосудистых заболеваний.

В связи с этим необходимы проспективные, контролируемые и рандомизированные исследования для доказательства важности менопаузы как независимого фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний и подтверждения необходимости ЗГТ для профилактики данной патологии.

Так, было проведено проспективное, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование HERS (Heart & Estrogen-Progestin Replacement Study - сердце и заместительная эстрогенгестагенная терапия), посвященное роли ЗГТ для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

В исследование было включено 2763 женщины с ИБС (средний возраст - 66,7 года). Назначалась ЗГТ, включающая конъюгированные эстрогены (0,625 мг в день) и медроксипрогестерона ацетат (МПА) (2,5 мг в день).

После первого года лечения было отмечено повышение случаев тромбоэмболии в основной группе по сравнению с группой, принимавшей плацебо. На 3-4-м году исследования отмечен положительный эффект ЗГТ в плане снижения частоты случаев инфаркта миокарда.

Это исследование не было лишено методологических проблем. Например, включались пациенты до 80 лет, в среднем - 66,7 года, когда возраст для ЗГТ в клинической практике не имеет значения, тем более при органическом поражении сердца.

G. Rosano и соавт. представили критический разбор HERS-исследования (см. таблицу).

HERS-исследование: инфаркт миокарда и смертность в группах больных, принимающих ЗГТ и плацебо

* Heart, Estrogen-Progestin Replacemeat Study - сердце и заместительная эстроген-гестагенная терапия (англ.).

Согласно протоколу исследование планировалось в течение 4,75 года, но без четкого объяснения оно было прекращено через 4,1 года, когда отмечалось снижение частоты инфаркта. В плацебо-группе 20% женщин принимали статины, которые, как известно, снижают смертность от сердечно-сосудистых заболеваний на 35%.

Мы полагаем, что для женщин с подобным кардиологическим анамнезом неудачно был выбран прогестаген - МПА, обладающий слабым андрогенным эффектом и, соответственно, нивелирующий эффект эстрогенов. В таких случаях следует отдавать предпочтение прогестину или дидрогестерону (дюфастону), не снижающим благоприятное влияние эстрогенов. Кроме того, в течение года для женщин старших возрастных групп рекомендуются низкодозированные эстрогены, а при риске развития инфаркта или тромбоза предпочтение отдается парентеральным формам (пластырь, гель) эстрогенов. В группе HERS и женщины пожилого возраста и доказанная ИБС.

В США используют конъюгированные эстрогены, получаемые из мочи жеребых кобыл (в составе их 10 метаболитов).

В Европе для ЗГТ широко используют 17b-эстрадиол, структурно подобный эстрадиолу яичников, и назначают как перорально, так и парентерально (пластырь, гель).

И все же группа ученых, проводившая HERS-исследование, заключила: "...Мы не рекомендуем начинать это лечение (ЗГТ) с целью вторичной профилактики ИБС. Однако, учитывая благоприятные последствия при лечении осложнений ИБС, проявившиеся через несколько лет терапии, женщинам, уже получавшим это лечение, его можно продолжить".

На основании HERS-исследований многие эксперты пришли к заключению, что именно конъюгированные эстрогены в сочетании с МПА не следует использовать для вторичной профилактики ИБС.

Что касается других препаратов ЗГТ и первичной профилактики ИБС, то для этого необходимы результаты ожидаемых проводимых контролируемых исследований.

Считаем необходимым изложить механизмы защитного влияния ЗГТ на сердечно-сосудистую систему.

Эстрогены оказывают прямое и опосредованное влияние на сердечно-сосудистую систему:

• прямое - на эндотелий сосудов и кардиомиоЦИТЫ;
  
• опосредованное - на липидный профиль, обмен глюкозы и инсулина, систему гемостаза.

Монотерапия эстрогенами и/или в сочетании с такими прогестагенами, как дидрогестерон (дюфастон) снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний посредством:

• снижения уровня общего ХС, ЛПНП, a-липопротеидов, гомоцистеина, инсулина, фибриногена, фактора VII и ИАП-1;
  
• повышения уровня ЛПВП.

По-видимому, уровень ХС-ЛПНП снижается в результате индуцирования экспрессии гена рецептора ЛПНП и, таким образом, ускоряется элиминация ЛПНП. Кроме количественных, происходят также качественные изменения ЛПНП под влиянием эстрогенов. Размер ЛПНП увеличивается, в результате чего снижаются их окислительные и атерогенные свойства.

На фоне терапии эстрогенами снижается уровень на 20% a-липопротеидов, что крайне важно, так как он обладает атерогенными и тромбогенными свойствами.

Эстрогены повышают уровень ЛПВП на 10-15%, полагают, что этот механизм включает ингибицию экспрессии печеночной липазы и SR-B1-рецептора. Печеночная липаза вызывает гидролиз фосфолипидов ЛПВП, a SR-B1-рецептор ЛПВП способствует выходу эстерифицированного холестерина из ЛПВП в гепатоциты или в клетки тканей, синтезирующих стероиды.

На фоне монотерапии эстрогенами либо в сочетании их с дюфастоном (Фемостон) отмечается снижение уровня гомоцистеина [9,10], играющего важную роль в развитии атеросклерозов и тромбозов. Наиболее важными детерминантами для гомоцистеина является потребление с пищей витаминов В6, В12 и фолиевой кислоты. В пременопаузе у женщин уровень гомоцистеина ниже, чем у мужчин, в постменопаузе - уровень его повышается. На фоне орального эстрадиола отмечается более выраженное снижение гомоцистеина, чем на фоне парентерального.

Нежелательный эффект оральных эстрогенов, особенно конъюгированных, состоит в повышении уровня триглицеридов на 20-25%. В некоторых генетически обусловленных случаях при дефиците липопротеинлипазы гипертриглицеридемия может обостряться на фоне терапии эстрогенами, что может проявляться клинической картиной острого панкреатита. Согласно нашим данным, на фоне ЗГТ, содержащей 17b-эстрадиол, степень повышения триглицеридов незначительная - в пределах возрастной нормы, в отличие от конъюгированных эстрогенов.

Трансдермальные формы эстрогенов оказывают менее выраженный как положительный, так и отрицательный эффект на липидный спектр крови. Установлено, что сочетание эстрадиола со статинами in vitro позитивно влияет на клеточные адгезивные молекулы и синтез ИАП-1, и в клинических исследованиях показано, что комбинация статинов с эстрогенами оказывает более выраженный положительный эффект на липидный профиль, чем монотерапия статинами или эстрогенами.

Трансдерамальные эстрогены также снижают уровень фибриногена и повышают концентрацию D-dimer, предполагая повышение фибринолиза.

Состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза дает также объективную/информацию о системе коагуляции. М.А. Репина (2001) показала что у женщин в пери- и постменопаузе усиливается адгезивная активность тромбоцитов в 1,5 раза. ЗГТ, положительно влияя на функцию эндотелия, усиливая продукцию простациклина, ингибирующего агрегацию тромбоцитов, положительно влияет на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз.

Однако не всегда эффект на фоне ЗГТ может быть достаточным. По-видимому, при этом играют роль врожденные или приобретенные тромбоцитопатии. Поэтому женщинам старше 60 лет с высоким риском тромбозов следует проводить скрининг на тромбоцитопению, который должен включать подсчет числа тромбоцитов, определение антитромбина III, протеина С, уровня фибриногена и другие параметры. Система гемостаза взаимосвязана с инсулинрезистентностью и дислипопротеинемией.

С учетом метаболических изменений в менопаузе представляется обоснованным введение термина "менопаузальный метаболический синдром", в основе развития которого - дефицит половых гормонов. Мы полагаем, что истинный менопаузальный синдром характеризуется быстрой прибавкой массы тела за короткое время (6-8 мес) с наступлением менопаузы и включает следующие компоненты:

• абдоминальное ожирение;
  
• инсулинрезистентность;
  
• гиперинсулинемию;
  
• дислипогликемию;
  
• повышение факторов тромбообразования (фибриногена, фактора ИАП-1).

Если в репродуктивном возрасте женщины избыточное отложение жира отмечается в ягодично-бедренной области, то в постменопаузе - преобладает на передней брюшной стенке.

Основные причины абдоминального ожирения после менопаузы:

1. изменение функции жировой ткани (генез, активность липопротеинлипазы, продукция лептина, повышение тонуса симпатической нервной системы);
   
2. изменение баланса энергии (снижение скорости обменных процессов при относительном увеличении поступления энергии с пищей);
   
3. снижение уровня женских половых гормонов;
   
4. относительная гиперандрогения;
   
5. усиленная глюкокортикоидная стимуляция;
   
6. снижение уровня гормона роста. Влияние дефицита женских половых гормонов на жировую ткань:
   
   
   
   • Снижение активности липопротеинлипазы (в жировой ткани бедренно-ягодичной области), уменьшение размеров аденоцитов;
     
   • Повышение активности липопротеинлипазы в абдоминальной и висцеральной жировой ткани, что тем самым повышает интенсивность липолиза, увеличение концентрации свободных жирных кислот в крови, что влияет на инсулинрезистентность (увеличение концентрации глюкозы, инсулина, ХС-ЛПОНП).

Взаимосвязь различных компонентов менопаузального метаболического синдрома представлена на схеме (рис. 1).


Рис.1. Основные компоненты метаболического синдрома

Некоторые клинические проявления менопаузального метаболического синдрома:

• быстрая прибавка массы тела с наступлением менопаузы;
  
• избыточное отложение жира по центральному типу;
  
• повышение индекса (>0,8) объема талии (ОТ) к объему бедер (ОБ);
  
• гипертензия;
  
• инсулинрезистентность;
  
• (acantosis nigricans) гиперпигментация кожи в местах трения, на внутренней поверхности бедер;

Не уменьшая роли рекомендаций о необходимости снижения количества потребляемых жиров и общей калорийности пищи, мы оценивали эффективность различных типов ЗГТ в течение года:

• монотерапия эстрогенами - пластырь "Климара" для женщин без матки;
  
• сочетание специального пластыря "Климара" с прогестагеном дюфастоном (5 мг/сут) непрерывно;
  
• комбинированная ЗГТ, включающая микронизированный 17b-эстрадиол с добавлением дюфастона 10 мг в циклическом режиме (Фемостон).

Эффективность терапии представлена на рис. 2, 3 (масса тела, уровни липидов).

 
Рис.2. Динамика массы тела на фоне ЗГТ у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом



Рис.3. Основные показатели липидного спектра крови через год наблюдений по группам обследованных
Таким образом, ЗГТ при менопаузальном метаболическом синдроме способствует уменьшению массы тела, абдоминального ожирения, инсулинрезистентности, а также снижает атерогенный потенциал крови.

Учитывая положительный эффект ЗГТ при менопаузальном метаболическом синдроме, можно полагать, что ведущим в развитии синдрома явился дефицит женских половых гормонов.

Изложив влияние дефицита половых гормонов и ЗГТ на метаболические показатели, нормализация которых обеспечивает 25% кардиопротективного влияния ЗГТ, считаем необходимым кратко изложить и прямое влияние половых гормонов на стенку сосудов - эндотелий и гладко-мышечные клетки, которые осуществляют 75% кардиопротективного эффекта.

Исследования in vitro, эксперименты на животных и клинические данные показали, что эстрогены оказывают прямое антиатерогенное влияние на стенку сосудов. Эстрадиол регулирует функцию эндотелия артерий и мышечных клеток и кардиомиоцитов, которые рассматриваются как клетки-мишени для воздействия эстрогенов через их специфические a- и b-рецепторы. Установлены два механизма воздействия эстрогенов: геномный и негеномный. Геномные воздействия осуществляются посредством связывания со специфическими ядерными эстрогеновыми рецепторами. Этот механизм длительный - около 12-24 часов. Второй негеномный механизм характеризуется быстрым (секунды) чрезмембранным воздействием, повышением синтеза NO, включающим активацию мембранных ферментов, или модуляцией ионных каналов плазматических мембран. Эстрадиол стимулирует синтез и выделение оксида азота (NO) эндотелием.

NO оказывает множественное кардиопротективное действие:

• стимулирует релаксацию гладкомышечных клеток, что ведет к вазодилатации сосудов;
  
• тормозит активацию тромбоцитов и их адгеЗИЮ;
  
• тормозит адгезию лейкоцитов к эндотелию и инвазию их в стенку артерии;
  
• увеличивает коллатеральный кровоток в ответ на окклюзию артерий;
  
• тормозит прохождение Са2+ через каналы;
  
• тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и стимулирует ангиогенез.

Кроме того, Е2 ингибирует аккумуляцию липидов в макрофагах и превращение их в пенистые клетки, что рассматривается как дисфункция эндотелия и как начальная стадия в патогенезе атеросклероза.

В слепых плацебо-контролируемых исследованиях показано, что монотерапия эстрогенами улучшает функцию эндотелия. Однако механизм улучшения различается в зависимости от пути введения эстрогенов. Если оральная терапия снижала растворимые молекулы адгезии, то трансдермальная - снижала фактор Виллебранда и Е-селектин.

Многими исследованиями показано, что толщина интимы общей сонной артерии, измеренной с помощью УЗИ, снижалась на фоне непрерывной комбинированной ЗГТ независимо от дозы препарата. Как высокие, так и низкие дозы ЗГТ были эффективны.

Наряду с положительным влиянием эстрогенов на сердечно-сосудистую систему в последнее время много дискуссий вызывают данные о возможном провоспалительном влиянии эстрогенов, что, возможно, может играть роль при склонности к тромбозам особенно в первый год лечения. Установлено повышение С-реактивного белка и Е-селектина на фоне оральных эстрогенов, что не отмечено при трансдермальных формах. Однако повышение других маркеров воспаления ИЛ-6, TNF-a не отмечено. Следовательно, при высоком риске тромбозов предпочтение следует отдавать трансдермальным формам эстрогенов, а не оральным, которые назначали в HERS-исследованиях.

Заключение

Женские половые гормоны оказывают множественные эффекты на сердечно-сосудистую систему. Поэтому применение ЗГТ после хирургического и возрастного выключения функции яичников может оказывать кардиопротективный эффект наряду с положительными эффектами на другие органы и системы. Однако должна соблюдаться индивидуализация в выборе режима ЗГТ в кооперации пациентки, кардиолога или терапевта и гинеколога.

Источник: