Какому анестетику отдать предподчтение в хирургии трансплантации печени?

А.А. Прокофьев, А.В. Мещеряков, НЦХ РАМН, Москва

Опубликовано в журнале: Вестник интенсивной терапии № 1'98

Непрерывно возрастающее количество операций ортотопической трансплантации печени (ОТП), с одной стороны, и изобилие различных анестетиков и методик проведения анестезии, с другой стороны, со всей остротой ставят перед анестезиологом проблему выбора анестетика.

Актуальность вопроса обостряется еще и тем, что летальность при подобных операциях, к сожалению, все еще остается высокой.

В этой работе мы не стали рассматривать анестетики, либо устаревшие морально (хлороформ, и т. п.), либо те, которые представляют в настоящее время незначительный практический интерес ввиду их малого распространения (севофлюран, предион).

Цель данной работы, прежде всего в том, чтобы наметить практическую ориентацию в выборе оптимальных из имеющихся анестетиков.

Используемые препараты мы традиционно разделили на 3 группы: неингаляционные анестетики, ингаляционные агенты и препараты, которые, как правило, не играют основной роли и имеют вспомогательное значение в проведении анестезии.

Материал данной работы обобщает опыт проведения анестезии 20 ОТП, проведенных в Научном Центре Хирургии РАМН, и данные отечественной и зарубежной литературы.

Специфические требования, предъявляемые к идеальному анестетику в хирургии пересадки печени следующие:

1. Минимальное или отсутствующее токсическое влияние на гепатоциты и их функциональную активность.
2. Отсутствие метаболизма анестетика в печени, что имеет важное значение у пациентов с компрометированной печеночной функцией, так как это избавляет анестезиолога от необходимости вносить поправку на это обстоятельство и особенно важно во время так называемого беспеченочного периода при ОТП.
3. Анестезия не должна ухудшать кровоток в системе портальных и печеночных вен.
4. Минимальное воздействие на сердечно-сосудистую, почечную системы, ибо они зачастую бывают скомпрометированы в связи с основной патологией.
5. Анестетик не должен повышать внутрилегочное шунтирование, развитое у пациентов с цирротическим процессом в печени.
6. Имеющаяся печеночная энцефалопатия не должна усугубляться.

Кроме вышеизложенных остаются в силе общие требования, предъявляемые к современным анестетикам: управляемость, безопасность для окружающих, низкая общая токсичность, гипоаллергенность.

Неингаляционные анестетики

Пропофол (диприван)

Этот анестетик, широко используемый за рубежом, преимущественно в амбулаторной практике, где на сегодняшний день он стал приоритетным препаратом. По химической структуре диприван является 2,6-диизопропилфенолом. По фармакологическим свойствам диприван мощный внутривенный гипнотик с быстро наступающим эффектом. Действие его очень непродолжительно; выход из наркоза - с минимальными остаточными явлениями. Предпололожительным механизмом действия являются неспецифические взаимодействия с липидными мембранами. Диприван способен потенцировать ГАМК-эргическое синаптическое угнетение, что характерно для большинства общих анестетиков.

Оценивая влияние дипривана на гемодинамику, надо отметить следующие эффекты:

• Снижение среднего артериального давления (САД) после введения дозы 2 мг/кг на 16 мм рт.ст. через 5 мин. после инъекции.
• ЧСС снижается на 8% со снижением общего периферического сопротивления (ОПС) на 34%.
• Урежение сердечного ритма может иметь место за счет углубления анестезии и снижения болевой импульсации.
• Сердечный выброс (СВ) снижается при этом на 15%. В дальнейшем развивается дозозависимая депрессия миокарда. Диприван повышает толерантность миокарда к развитию аритмий, провоцируемых введением адреналина.
• Почечный кроваток достоверно не изменяется.
• Незначительно (на 10%) ухудшается печеночный кроваток. Однако это сопровождается соответствующим снижением потребления кислорода гепатоцитами.

В известной нам литературе не удалось найти сообщений о неблагоприятном влиянии дипривана на печень, что согласуется и с нашим практическим опытом. Одним из важнейший достоинств дипривана следует считать то, что его метаболизм практически не связан с гепатоцитами и концентрация в крови в течении беспеченочного периода достоверно не изменяется.

Диприван не вызывает повышения давления в малом круге, может снимать вазоконстрикцию, вызванную гипоксией, и способствует снижению внутрилегочного шунтирования.

Имеется дозозависимое снижение мозгового кровотока, которое с избытком компенсируется снижением потребления кислорода тканью мозга на 22% и уменьшением потребления глюкозы на 36%. Имеются сообщения, что диприван повышает толерантность мозга к гипоксии, чем напоминает эффект барбитуратов. Поэтому в целом влияние дипривана на ЦНС можно оценить как благоприятное.

Диприван хорошо совместим с газовыми анестетиками, мышечными релаксантами, наркотическими анальгетиками. Он не оказывает существенного влияния на эффективность большинства изученных кардио- и вазотропных препаратов. Кроме того, диприван обладает свойствами антиконвульсанта и является умеренным бронходилятатором.

Таблица 1

Влияние дипривана на качества вводного наркоза

Определяя место пропофола (дипривана) в анестезии трансплантации печени сегодня, надо отметить, что в настоящее время его можно считать препарататом выбора для индукции и усиления анестезиологической защиты на наиболее травматичных этапах операции. Конечно его можно использовать и в качестве базисного препарата в течении всей операции, но в этом случае надо учитывать, что расход только этого препарата в ходе анестезии может составить свыше $ 1500, что, к сожалению, в наших условиях можно позволить себе далеко не всегда.

Кетамин (калипсол)

Уникальный анестетик по многим параметрам, в первую очередь по своему влиянию на гемодинамику и ЦНС. Используется в анестезиологической практике с 70-х годов. За счет активации симпато-адреналовой системы обладает способностью повышать СВ на 30%, ЧСС на 25-35%, ударный объем (УО) на 40% и АД на 20-35%. Может несколько снижать ОПС. При этом обладает прямым депрессивным воздействием на миокард, что может быть оценено неоднозначно у печеночных пациентов с гиперкинетическим типом кровообращения.

Метаболизм препарата происходит в печени, в связи с чем возможна кумуляция. Кроме того, он депонируется в тканях. Ингаляционные галогеносодержащие анестетики и бензодиазепины замедляют его метаболизм, поэтому эффект кетамина пролонгируется. При длительной, многочасовой инфузии у пациента может наблюдаться дезориентация, замедленный выход из наркоза, постнаркозная психическая депрессия продолжительностью до 10 сут.

Под влиянием кетамина улучшается печеночный кровоток, но вместе с этим повышается и потребность гепатоцитов в кислороде. Однако прямого гепатотоксического действия не отмечено.

Диссоциативный анестетик и мощный галлюциноген, кетамин несмотря на повышение мозгового кровотока еще больше повышает потребность кислорода нейроцитами и ведет к повышению внутричерепного давления. К несомненному преимуществу кетамина следует отнести наличие у него в отличие от барбитуратов и дипривана мощного анальгетического эффекта. Все это, безусловно, необходимо учитывать при анестезии у пациентов с печеночной энцефалопатией.

Таким образом, можно сделать вывод, что кетамин может быть использован при трансплантации печени кратковременно, например, как компонент индукции, или в моменты гемодинамической нестабильности, однако пролонгированное инфузионное введение вряд ли может быть оправданным.

Барбитураты

Механизм действия барбитуратов связан с угнетающим влиянием на ретикулярную формацию головного мозга. Из всех анестетиков метаболизм барбитуратов более всего связан именно с печенью. Во-первых, инактивация тиопентала (гексенала) напрямую связана с функциональной полноценностью гепатоцитов. Во-вторых, наркотическое действие оказывает только не связанная с белками фракция тиопентала. При этом в норме препарат на 2/3 связывается с альбуминами. Гипопротеинемия же является одной из характерных особенностей пациентов с патологией печени. В-третьих, эффект барбитуратов сильно зависит от рН среды, который у больных данной категории может сильно варьировать в течении операции, что делает их эффект малопрогнозируемым. В-четвертых, тиопентал может снизить до критических цифр и без того сниженное ОПС, вызвав сосудистую катастрофу еще до начала операции на этапе индукции анестезии.

Несмотря на то, что тиопентал не оказывает отрицательного влияния на непораженную печень, применение этой группы препаратов нежелательно.

Опиоиды

Это группа анальгетиков, применяемых во время анестезии либо с целью усиления анальгетических свойств основного анестетика, либо как основной анальгетический компонент в сочетании с атарактиками и гипнотиками.

Механизм действия этих анальгетиков реализуется через опиоидные рецепторы, которые достаточно хорошо изучены в настоящее время.

Анальгетическая активность их во многом связана со степенью связи с белками плазмы. Морфин не имеет широкого распространения из-за его способности повышать тонус желчевыводящих путей. По причине низкой управляемости морфин и подавляющее большинство агонистов-антагонистов опиатных рецепторов также не имеют широкого применения. Для последних к тому же характерен так называемый потолок анальгетической активности, из-за которого не всегда удается достигнуть нужной степени анальгезии при таких травматичных вмешательствах, какими является ОТП. Поэтому предпочтение в выборе анальгетика чаще всего отдается традиционному фентанилу.

Перспективным может быть применение суфентанила, который сильнее фентанила в 5-10 раз и оказывает меньшее влияние на параметры гемодинамики. Несмотря на лучшую управляемость альфентанила он вряд ли может быть рекомендован для применения при подобных операциях, так как его действие более зависимо от функций печени (у альфентанила больший процент связи с белками и больший процент метаболизма в печени). К сожалению, у нас нет собственного опыта применения этих препаратов.

Метаболизм фентанила происходит главным образом в печени, что обязательно надо учитывать, снижая темп инфузии с началом беспеченочного периода операции и повышая его с пуском кровотока. Прямого токсического действия на гепатоциты фентанил не оказывает.

К особенностям фентанила следует отнести его короткий период действия, с одной стороны, и способность к депонированию в жировых тканях и кумулированию, с другой.

Фентанил в целом незначительно влияет на деятельность сердечно-сосудистой системы. Эти влияния сводятся к слабому хинидиноподобному эффекту и урежению ЧСС. В некоторой степени снижается тонус вен, что можно расценивать в данной ситуации как благоприятный эффект. Снижение АД может наблюдаться лишь при высоком симпатическом тонусе и гиповолемии.

Таким образом, опиоиды, в первую очередь фентанил, имеют широкие показания для использования при ОТП как для индукции, так и в качестве одного из основных компонентов анальгезии во время поддержания анестезии.

Бензодиазепины

Бензодиазепины также не являются классическими анестезирующими веществами, хотя в больших дозах могут вызывать угнетение сознания. Механизм действия связан со специфическим воздействием на бензодиазепиновые рецепторы, находящиеся, преимущественно в головном мозге. В последние годы синтезированы сотни препаратов, отличающихся выраженностью того или иного эффекта, присущего этой группе в целом. При этом базисный препарат диазепам не утратил своего значения и с успехом применяется до настоящего времени.

Среди вновь появившихся агентов следует особенно выделить флунитрозепам (рогипнол), обладающий мощным и длительным гипнотическим эффектом, и водорастворимый препарат мидазолам, имеющий короткий эффект и хорошую управляемость.

Метаболизм бензодиазепинов происходит в печени, причем достаточно медленно, и метаболиты также обладают схожей активностью, что, безусловно, необходимо учитывать при проведении анестезии.

Отрицательного воздействия на портальный кровоток диазепам не оказывает. В литературе не найдено сведений о повреждающем действии этого препарата на гепатоциты.

Влияние на гемодинамические параметры незначительное. Снижение АД возможно только при гиповолемии и повышенном симпатическом тонусе, нервном напряжении, что сходно с влиянием фентанила.

В последние годы ведется активный поиск соединений, имеющих свойства антагонистов бензодиазепиновых рецепторов. В нашем Центре проходил клинические испытания препарат Анексат (флюмазенил) фирмы "Roche" (Швейцария). Необходимость применения флумазенила при таких операциях весьма спорна, так как длительность действия препарата намного меньше длительности циркуляции бензодиазепинов в крови.

Необходимость применения бензодиазепинов обусловливается их способностью в значительной степени стабилизировать течение анестезии, увеличивая ее глубину, по данным ЭЭГ, и уменьшая потребность в других анестетиках без негативного воздействия на гемодинамику.

Дроперидол

Мы сочли бы неуместным при написании этой статьи обойти вниманием такой препарат, как дроперидол. Из всех известных нейролептиков он единственный завоевал наиболее прочные позиции в анестезиологии и продолжает их удерживать до настоящего времени. Отношение к нему при пересадке печени неоднозначно, хотя мы с успехом применяли его при ОТП. Имеются также сообщения об успешном применении дроперидола при подобных операциях другими отечественными и зарубежными авторами. Такие хорошо известные свойства дроперидола, как адренолитический эффект, улучшение периферической циркуляции крови, потенцирование действия анестетиков и анальгетиков, а следовательно и снижение их дозировки, нельзя не оценить. Определенную роль также играет общедоступность препарата, большой опыт его применения и, наконец, невысокая стоимость.

С другой стороны, способность дроперидола снижать АД, как правило, делает невозможным его применение во время беспеченочного и особенно постбеспеченочных периодов. Поэтому основное применение дроперидол имеет в начале операции, возможно, как компонент вводного наркоза, у пациентов с тенденцией к гипертензии в большом и малом круге.

Ингаляционные анестетики

Закись азота

Анестетик, наиболее широко используемый в отечественной анестезиологической практике. До недавнего времени считался самым безопасным, чуть ли не идеальным анестетиком.

Единой точки зрения на механизм действия N2O не существует, но мы склонны все же отдать предпочтение мнению, что основным механизмом реализации наркотического эффекта является воздействие через опиатные рецепторы головного и спинного мозга. N2O не активна в химическом отношении, практически не метаболизируется в организме, в том числе и в печени.

В последнее время описан прогрессирующий прямой кардиодепрессивный эффект N2O, особенно в концентрациях свыше 50%. Тем не менее, это положение актуально, в первую очередь, для пациентов кардиохирургического профиля, так как депрессивное воздействие компенсируется опосредованной стимуляцией сердца через нейроны спинного мозга. В целом, влияние закиси азота на гемодинамику незначительно и может, в зависимости от конкретной ситуации, изменяться на 10-15% в ту или иную сторону. Наиболее отчетливый кардиодепрессивный эффект закиси азота проявляется на фоне действия опиатов.

Закись азота имеет свойство увеличивать венозное давление за счет повышения венозного тонуса, что может неблагоприятно отразиться на величине интраоперационной кровопотери, так как известно, что основу печеночного кровотечения имеет венозная составляющая. Печеночный и почечный кровоток изменяются пропорционально сердечному выбросу.

При длительном применении развивается крайне нежелательное для данной категории пациентов угнетение функции костного мозга.

Способность увеличивать закрытые газовые объемы и вызывать вздутие кишечника, увеличивать объем воздушных эмболов во время обходного шунтирования также не добавляет аргументов в пользу применения этого анестетика.

Резюмируя вышеизложенное, можно заключить, что применение закиси азота во время ОТП маложелательно, во всяком случае недопустимо ее длительное применение в высоких концентрациях; N2O необходимо отключать не менее чем за 30 мин. до начала обходного шунтирования и в постперфузионный период.

Фторотан - один из основных анестетиков, используемый в настоящее время в отечественной практике. К сожалению, его многочисленные достоинства (мощное действие, отличная управляемость, мягкий вход и выход из наркоза, бронходилатирующий эффект, невысокая стоимость) полностью перечеркиваются букетом неблагоприятных эффектов воздействия на печень. К ним относят в первую очередь хорошо известные фторотановые гепатиты и гепатонекрозы, не имеющие четкой дозозависимости от времени и количеств ингалированного фторотана, так как имеют аутоаллергенный характер, во многом связанный даже не с самим фторотаном, а продуктами его метаболизма. Кроме того, снижается объем печеночного кровотока.

В связи с этим мы придерживаемся тактики анестезиологического пособия, которое полностью исключает применение фторотана даже на отдельных этапах анестезии.

Изофлюран. Изофлюран был синтезирован в 1963 году. По механизму действия относится к группе полисинаптических ингибиторов. На сегодняшний день он практически по всем параметрам превосходит остальные аналогичные анестетики. Основным его недостатком можно считать высокую стоимость. Но эксплуатационные расходы можно во много раз снизить, применив полузакрытый контур (low-flow anesthesia).

Таблица 2

Сравнительная характеристика газовых анестетиков

Из галогеновых анестетиков изофлюран в наименьшей степени снижает печеночный кровоток. Более того, в сочетании с небольшими дозами допамина, который мы стандартно применяем на подобных операциях, кровоток по печеночным венам увеличивается.

Большинством авторов отрицается возможность изофлюранового гепатонекроза, однако описано около 45 клинических случаев, где его безопасность ставится под сомнение. Тут уместно отметить, что биодеградация у изофлюрана в 8 раз ниже, чем у галотана.

Сердечный выброс снижается на 8%, ЧСС и ОПС снижаются под воздействием изофлюрана в значительно меньшей степени, чем при фторотановом наркозе. Изофлюран не вызывает также сенсибилизации миокарда и не провоцирует развитие аритмий. В ряде случаев изофлюран способен вызывать тахикардию.

Гемодинамические эффекты изофлюрана и пропофола во многом схожи между собой. Специально проведенное исследование позволило заключить, что при ОТП негативное влияние изофлюрана на гемодинамику при одинаково адекватной анестезии менее выражено, чем у пропофола.

Изофлюран способен как и другие газовые анестетики вызывать умеренную депрессию функции почек с быстрым возвращением к норме после окончания ингаляции. Это явление вызвано гемодинамическими эффектами изофлюрана: снижение артериального давления и повышения сосудистого сопротивления в почках, а также в связи с нефротоксическим действием флуорид-иона, являющегося продуктом распада анестетика.

Изофлюран увеличивает мозговой кровоток, снижает потребление кислорода мозгом наиболее сильно (до 50%) среди всех анестетиков и повышает в некоторой степени внутричерепное давление, но менее чем фторотан. Во всяком случае он не ухудшает состояние пациента с печеночной энцефалопатией.

Изофлюран обладает бронходилятирующим эффектом, способствует повышению податливости легких, снижает давление в малом круге кровообращения, уменьшая внутрилегочное шунтирование, которое, как правило, повышено у пациентов в терминальной стадии болезни печени.

Таким образом, изофлюран на сегодняшний день является наиболее оптимальным ингаляционным агентом для поддержания анестезии при операциях ОТП.

Заключение

В этой работе произведена оценка наиболее распространенных из имеющихся анестетиков с точки зрения возможности их применения при операциях ортотопической трансплантации печени.

Учитывая достоинства и недостатки каждого из них, можно прийти к выводу, что на сегодняшний день, оптимальной является комбинированная анестезия с ингаляцией изофлюрана по полузакрытому контуру в сочетании с непрерывной инфузией фентанила и небольших доз бензодиазепинов. Для индукции целесообразнее всего применять пропофол или (в зависимости от гемодинамической ситуации) кетамин в сочетании с фентанилом.

РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА

1. Б.А. Константинов, С.Л. Дземешкевич, А.А. Бунятян и соавт. Введение в клиническую трансплантологию, Москва. - 1993.
2. Н.В. Озерова. Анестезиологическое обеспечение больших резекций печени. Диссертация канд. мед. наук, Москва. - 1997.
3. В.И. Шумаков, И.А. Козлов и соавт. Транспланталогия. Москва, 1995.
4. Aggraval S. Anesthetic management during liver transplantation. If Transplant. Free. 1994, vol.26. - №1. - p. 321-324.
5. Gelman S, Kong Y.G. Anesthesia and organ transplantation, a W.B. Saunders company. 1987.