Перинатальные TORCH-инфекции (часть 2)

_Title Перинатальные TORCH-инфекции (часть 2)
_Author
_Keywords

КРАСНУХА

Краснуха вызывает слабовыраженое, самоограничивающеееся заболевание у человека, единственного хозяина этого односпиарального РНК вируса семейства тогавирусов. Основное воздействие этой вакцино-предотвратимой инфекции происходит во время беременности, когда краснуха может оказывать разрушительные эффекты на развитие плода.

Эпидемиология
Врожденный синдром краснухи (rubella) (CRS) стал мишенью для элиминации в США в начале 21 века.
Соединенные Штаты – С введением всеохватывающей вакцинации против краснухи ежегодное количество заявляемых случаев краснухи и CRS в США снизилось на 99,6 и 97,4 процента соответственно. Наибольший всплеск краснухи в Соединенных Штатах за последние пять лет произошел в Не-браска в 1999 году с появлением 125 случаев ; 87 процентов пораженных пациентов были родом из Латинской Америки. Семь беременных женщин были инфицированы, у одной ребенок родился с CRS ; 41 процент женщин этой эпидемии имели детей ранее рожденных в США и не получили возможностей предварительной вакцинации.
Страны развивающегося мира – Пропорция подверженных краснухе женщин детородного возраста существенно варьирует среди наций, особенно разивающегося мира. Семь случаев CRS были выяв-лены при проведении тщательного наблюдения в в 1996 году в Барбадосе ; 31 случай CRS был заявлен из англо-говорящей части Карибского бассейна в 1997 и 1998 годах. Страны Карибского бассейна, Мексика и другие страны Латинской Америки проводили работу по элиминации краснухи, но остаются источником потенциальной экспозиции для народа Соединенных Штатов.

Клинические проявления
К клиническим проявлениям CDR чаще всего относится сенсорно-нейральная глухота (от 60 до 75 процентов), катаракты и глаукомы (от 10 до 25 процентов, пороки сердца, такие как перстирующий ductus artriosus или стеноз периферических пульмональных артерий (от 10 до 20 процентов) и нейрологические последствия от менингоэнцефалита до нарушений поведения и отставания умственного развития (от 10 до 25 процентов).
При рождении дети с врожденной инфекцией имеют отставание в развитии и заболевание «радио-прозрачных костей» (не патогномоничное врожденной краснухе), гепатоспленомегалию, тромбоцитопению и пурпурные пораженяи кожи (классически описываемые как “blueberry muffin” поражения), которые представляют собой экстрамедуллярный гематопоез, и гипербилирубинемию.

Диагностика
Обследование новорожденного с клиническими проявлениями, указывающими на CRS, то же самое что и при большинстве врожденных инфекций : история матери (доказательство иммуниитета к краснухе), физикальные стигматы соответствующие синдрому, подсчет белых клеток крови и тромбоцитов, радиография длинных костей, офтальмологическое исследование, аудиологическая оценка, имаженерия головы (ультразвук или компьютерная томография) и люмбальная пунк-ция.

Выделение вируса
Диагноз может быть подтвержден выделение вируса чаще всего из носового секрета, хотя мазки из глотки, крови, мочи и CFS также могут содержать вирус.

Серология
Серологическое тестирование включает мониторинг четырехкратного или более возрастания титров антител или сероконверсии между острыми и конвалесцентными титрами сыворотки, которые обычно указывают на инфекцию. Определение рубелла-специфичных IgM антител может оказаться полезным при диагностике недавней постнатальной инфекции или врожденной инфекции у новорожденных ; однако, могут иметь место фальшь-позитивные результаты. Ежемесячно определяемые рубелла-специфические IgG концентрации в сыворотке которые увеличиваются также под-тверждают врожденную инфекцию. CRS необходимо рассматривать в дифференциальном диагнозе врожденной инфекции и лабораторные исследования должны проводиться до того, как ребенок дос-тигнет года жизни, так как способность постановки лабораторного диагноза CRS затруднено после этого времени.

Ведение
Наилучшей терапией CRS является профилактика ; поэтому каждая беременная женщина должна быть тестирована на иммунитет к краснухе, и все девочки должны быть вакцинированы против рубеллы до вхождения в детородный возраст. У женщин с подтвержденной инфекцией краснухи при беременности ведение в основном состоит в консультации о рисках и типах врожденных аномалий. Классические проявления CRS у новорожденного наиболее выражены, когда начало материн-ской инфекции приходится на первые восемь недель гестации ; только 36 процентов таких беременностей заканчивается рождением нормального живого ребенка, в 39 процентах имеет место мертво-рождение или аборт, и 25 процентов рождается со значительными врожденными дефектами. Врож-денные дефекты, как предполагается, возникают в 61 проценте случаев, когда материнская инфекция возникает в первые четыре недели гестации, в 26 процентах с 5 по 8 недели и 8 процентов с 9 по 12 недели. Лечение новорожденных с CSR поддерживающее.

ВРОЖДЕННАЯ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ

CMV - убиквитарный вирус, распространенный по всему миру. Несмотря на то, что он является четвертой инфекцией в определении TORCH, CMV оказывается наиболее часто встречающейся врожденной вирусной инфекцией.

Эпидемиология
Первичная инфекция и реактивация вируса могут возникать во время беременности и оба могут проявиться в врожденной цитомегалией , наиболее часто встречаемой врожденной вирусной инфекцией.
Приблизительно 40.000 детей рождается с врожденной CMV инфекцией ежегодно в Соединенных Штатах. Хотя большинство врожденных инфекций асимптоматично, однако, от 5 до 20 процентов детей рожденных от матерей с первичной CMV инфекцией будут иметь явно выраженные симптомы. Смертность у этих детей составляет почти 39 процентов, а тяжелая нейрологическая морбидность возникает у 80 процентов выживших.
Риск сероконверсии к CMV во время беременности в среднем составляет от 2 до 2,5 процента. Внутриутробная инфекция возникает у 0,5 до 2 процентов всех живорожденных. Первичная материнская инфекция во время беременности приводит к трансмиссии (передаче) приблизительно 40 процентам плодов. И наоборот, врожденная инфекция от серопозитивных матерей составляет от 0,2 до 1,5 про-цента.

Трансмиссия (передача)
Для инфекции требуется близкий контакт с лицом экскретирующим вирус в слюне, моче или жидкостях организма. Вирус также может передаваться половым путем, с трансплантанами органов, трансплацентрано, через грудное молоко и редко через переливания крови. Врожденная CMV инфекция обычно развивается в результате трансплацентарной передачи вируса. Передача выше в домашних условиях, где есть маленькие дети или в центрах ежедневного ухода. Величина экскреции в центрах детского ежедневного ухода может достигать 70 процентов у детей от одного до трех лет.

Клинические проявления
Врожденная CMV имеет довольно разнообразную констелляцию клинических симптомов от их полного отсутствия до фульминантной дисфункции конечных органов.

Асимптоматическая инфекция
Приблизительно 90 процентов детей с врожденной цитомегаловирусной инфекцией асимптоматичны при рождении. Однако, у 0,5 до 15 процентов этих детей существует риск развития психомоторных, слуховых, нейрологических, окулярных и зубных аномалий в течение первых нескольких лет жизни. В частности сенсорно-нейральная потеря слуха проявится в 5 до 10 процентов случаев и может повлиять на способность к обучению.

Симптоматическая инфекция
Пятьдесят процентов симптоматичных детей будет давать синдром цитомегалического инклюзионного заболевания состоящего из :

• Желтухи – 67 процентов
  
• Гепатоспленомегалии – 60 процентов
  
• Петехиальной сыпи – 76 процентов
  
• Мультиорганного поражения (микроцефалия, моторные нарушения, хориоретинит, церебральные кальцификаты, летаргия, респираторный дисстресс, судороги)

Смертность может составлять от 20 до 30 процентов при этом фульминантном синдроме и наступает в течение нескольких дней или недель. Отдаленная морбидность является правилом для выживших. У более, чем 80 процентов симптоматичных детей при рождении разовьются осложнения, которые могут включать потерю слуха, нарушения зрения и различной степени отставания в умственном развитии и отставание психомоторного развития. Инфекции приобретенные на поздних стадиях беременности могут давать менее выраженные проявления, хотя описывались тяжелые проблемы с развитием ассоциирующие с кальцификацией ЦНС, микроцефалией и потерей слуха.

Нарушения зрения также частое последствие у симптоматичных пациентов. В одном проспективном исследовании изучавшем 125 детей с врожденной CMV, 42 из которых были симптоматичны, зрительные нарушения встречались более часто у симптоматичных пациентов (22 versus 2,4 процента). Умеренные до тяжелых поражения часто билатеральные представляли атрофии оптического нерва, макулярные рубцы, и кортикальные нарушения зрения. Страбизм также отмечался более часто у таковых с симптоматической врожденной CMV по сравнению с асимптоматичными (29 versus 1.2 процента). Поэтому дети с симптоматичной врожденной CMV должны подвергаться как слуховому, так и зрительному скринингу с последующим тестированием.

Диагноз
Выделение вируса из культуры образцов или из органов, или в течение первых трех недель жизни необходимо, чтобы поставить диагноз врожденной CMV инфекции. Так как CMV обычно требует двух недель и более для роста на культурах тканей, то shell vial метод окраски на раннюю выработку антигенов обычно проиводится в клинических вирусологических лабораториях для более быстрого получения данных о культуре. PCR также может применяться на материале мочи, слюны, цереброспинальной жидкости и биопсии для подтверждения диагноза. Хотя серологические тесты не окончательны, выявление IgM антител в сыворотке крови пуповины может оказаться подтверждающим и должно проводится дальше на вирусных культурах. Имеется множество методов с различной чувствительностью и специфичностью для определения IgM.

Пренатальный диагноз
Различные методы, такие как определения авидитета IgM и IgG прошли оценку для идентификации женщин имеющих риск передачи CMV. Применение PCR для выявления CMV ДНК в амниотической жидкости также прошло оценку. В одной из серий из 456 женщин на 21 до 23 недель беременности большая вирусная нагрузка в амниотической жидкости ассоциировала с симптоматическими плодами и новорожденными. В другом небольшом исследовании 21 плода среднее значение уровня ДНК в амниотической жидкости было выше у симптоматичных плодов, но разница не была статистически достоверной. Негативные результаты CMV культуры или PCR в амниотической жидкости не могут формально исключить внутриутробную инфекцию (чувствительность 70 процентов).

Лечение
В настоящее время проводится рандомизированное контролированное мультицентрическое исследование по оценке применения ганцикловира для лечения детей с симптоматичной врожденной CMV инфекцией и доказательством поражения ЦНС. В фазе II исследования 47 детей получали ганцикловир (от 8 до 12 mg/kg ежедневно в двух раздельных дозах до 6 недель). Ганцикловир был отменен у восьми пациентов из-за развития побочных эффектов, но хорошо переносился другими новорожденными. Снижение экскреции вируса отмечалась во время лечения ганцикловиром, однако, вирурия быстро возвращалась на исходные значения после прекращения терапии. Шестнадцать процентов детей дали стабилизацию или улучшение слуха на 6 месяце последующего наблю-дения. Сходные результаты были получены и в более малом исследовании.

Приведет ли это раннее и интенсивное введение ганцикровира к ускорению разрешения заболевания, повлияет ли благоприятно на рост и развитие, уменьшит ли слуховые и зрительные поражения или улучшит ли интеллектуальный окончательный результат у этих детей, пока не известно. Ганцикловир не должен применяться рутинно из опасения непредсказуемых отдаленных эффектов, таких как тестикулярная атрофия и подавление костного мозга Однако, было бы разумным рассматривать его применение в отдельных случаях. Отдельные свидетельства показывают, что критически больные новорожденные, особенно таковые рожденные незрелыми, и у которых была CMV пневмония могут извлечь значительную пользу от лечения ганцикловиром. Лечение новорожденных с асимпттоматичной врожденной инфекцией в настоящее время не показано. Даже, если у этих детей имеется некоторый риск потери слуха, побочные действия терапии имеющимися в настоящее время антивирусными препаратами и отсутствие доказанной пользы говорит против их ру-тинного назначения.

Применение CMV гипериммунного глобулина не подвергалось широкой оценке для лечения врожденного CMV заболевания. Однако, в одном из анекдотических сообщений указывается на его благопри-ятное воздействие. CMV иммунный глобулин и альфа интерферон находятся в процессе исследования при лечении врожденной CMV. Также продолжается разработка CMV вакцин.

HERPES SIMLEX VIRUS

Генитальная HSV инфекция во время беременности представляет значительный риск для развития плода и новорожденного.

Эпидемиология
Генитальная HSB встречается во всем мире; приблизительно 75 процентов заболеваний вызывается HSV-2. Серораспространенность HSV-2 среди 13.094 индивидуумов 12 лет и старше в Соединенных Штатах составила 22 процента в одном из исследований, что говорит о 30 процентном возрастании распространенности с 1974 по 1994 года. Менее 10 процентов серопозитивных индивидуумов указывает в анамнезе на историю генитальной герпетической инфекции. В одном из исследований приобретения HSV во время беременности 3,7 процента серонегативных женщин стало антитело-положительными или к HSV-1 или к HSV-2, но только 36 процентов из них давали симптомы. Сероконверсия заканчивающаяся до родовой деятельности кажется не влияла на исход беременности ; однако, среди девяти женщин, у которых HSV инфекция появилась непосредственно перед родовой деятельностью, у четырех (44 процента) новорожденных развился неонатальный HSV и один (11 процентов) умер.

HSV передается ребенку во время родов в первую очередь через инфицированные половые пути матери или восходящей инфекцией, иногда через явно интактные оболочки. Когда первичный генитальный герпес возникает во время беременности, то риск фетального или неонатального поражения довольно высок, особенно, при инфекции в третьем триместре. Например, риск HSV инфекции при родах у ребенка рождающегося вагинально у матери с первичной генитальной инфекцией предполагается в пределах 33 до 50 процентов. Риск для ребенка, рожденного от матери выделяющей HSV в результате реактивированной инфекции, оказывается значительно ниже (0-5 процентов).

Клинические проявления
Большинство новорожденных с перинатально приобретенной HSV оказывается нормальными при рождении, хотя многие рождаются недоношенными. HSV инфекция у новорожденных обычно развивается по одному из трех типов :

• Локализованная на коже, в глазах и ротовой полости (40 процентов)
  
• Локализованное заболевание ЦНС (35 процентов)
  
• Фульминантное диссминированное заболевание с поражением множественных органов (25 про-центов)

Симптомы могут развиваться в течение нескольких дней до четырех недель после рождения. У пациентов с диссеминированным заболеванием симптомы этой инфекции появляются раньше, чем у таковых с локализованной в ЦНС формой заболевания, часто в течение первой недели после родов. Заболевание ЦНС типично проявляется между второй и третьей неделей после рождения. Симптомы часто неспецифичны и проявляются температурной нестабильностью, респираторным дисстресом, плохим кормлением и летаргией ; они могут прогрессировать довольно быстро до гипотензии, желтухи, диссеминиррванного внутрисосудистого свертывания, апное и шока. Везикулярные поражения кожи могут быть или не быть, или могут развиться позднее у некоторых пациентов ; отсутствие кожных поражений осложняет распознание инфекции. В одном крупном исследовании пораженных новорож-денных в эру терапии ацикловиром кожные поражения отсутствовали на всем протяжении инфекции в 39, 32 и 17 процентах пациентов с диссеминированной, локализованной ЦНС и локализованнной на коже, в глазах и ротовой полости формах заболеваний , соответственно.

Диагноз
Диагностическая оценка на неонатальную HSV инфекцию должна включать культуры кожных поражений, рта/носоглотки, глаз, мочи, крови стула или из прямой кишки и CSF. Серологические тесты обычно бесполезны; однако, HSV ДНК в CSF (цереброспинальной жидкости) у пациентов с энцефалитом часто можно выявить с помощью PCR. В одном из исследований было обнаружено, что HSV PCR идентифицирует значительно больше женщин с HSV-содержащими секретами при родах, чем это делают культуры, и что более высокие уровни вирусной ДНК коррелируют с передачей ребенку. Однако этот тест обычно не проводится по причине его малодоступности и стоимости.

Лечение
Лечением неонатальной HSV инфекции является парентеральное введение ацикровира и поддерживающий уход. Ацикловир (60 mg/kg в день в трех раздельных дозах) назначается в течение 14 дней, если заболевание ограничивается кожой, глазами и ротовой полостью, и 21 день для диссеминированной формы или формы заболевания ЦНС. Эта более высокая доза и большая продолжительность терапии считается безопасной и должна давать большую выживаемость, особенно у новорожденных с лиссеминированной инфекцией ; у шести из 29 (21 процент) пациентов с заболевание ограниченным кожой, глазами и ротовой полостью или ЦНС развилась значительная нейтропения при более высоких дозировках препарата, хотя болезнь разрешилась без изменения терапии.

Даже при лечении антивирусными препаратами прогноз в отношении выживания неблагоприятен. Приблизительно 50 процентов новорожденных с диссеминированной формой заболевания умирает несмотря на проведение антивирусной терапии; таковые с энцефалитом обычно выживают, но страдают от серезных нейрологических последствий. Дети с окулярными поражениями, вызванными инфекцией HSV, должны получать топически офтальмологический препарат в дополнение к парентеральной вирусной терапии.

Профилактика
Образование пациента является важным компонентом в профилактике HSV во время беременности. Женщины имеющие наибольший риск приобретения HSV во время беременности - это антитело-негативные женщины, партнеры которых HSV антитела-положительны. Однако, проведение универсального скрининга на определение какая из пар находится под наибольшим риском маловероятно из-за соотношения затрат/эффективность.

Интрапартальное ведение по минимизации риска HSV инфекции претерпело изменения за последнее десятилетие. В настоящее время для женщин с рекурентной генитальной HSV рассматривается проведение кесарева сечения. Однако, кесарево сечение не предотвращает все инфекции. В одном из сообщений приблизительно от 20 до 30 процентов HSV-инфицированных детей было получено путем кесарева сечения и почти 8 процентов из них было рождено при интактных оболочках. Родоразрешение путем кесарева сечения, проводимого в течение от четырех до шести часов после разрыва оболочек, рекомендуется для женщин с клинически выраженной генитальной HSV, но не для таковых без активных поражений.

Супрессия ацикловиром изучалась на поздних этапах беременности без каких-либо заключительных результатов в отношении снижения кесаревых родов или асимптоматичного выделения вируса. Исследование изучавшее затраты /эффективность выявило, что ацикловир назначаемый на поздних стадиях беременности оказывается более затратно-эффектвиным, чем кесарево сечение, но оба вмешательства являются довольно затратными (493.000 долларов США versus 1,3 млн. долларов США на одну предотвращенную неонатальную инфекцию). Ацикловир представляется безопасным при назначении во время беременности на основании имеющейся регистрации побочных эффектов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

За последние два десятилетия многие микробы, включая HIV, паровирус В19 и некоторые из энтеровирусов были довольно неуклюже введены в акроним TORCH. Однако традиционные единицы TORCH остались без изменений. Акроним TORCH представляет целый спектр нарушений, несмотря на их общие клинически характеристики, и недостатки “TORCH titers” были достаточно хорошо продемонстрированы. Молекулярные методы могут улучшить эту ситуацию, но традиционный TORCH комплекс вероятно будет расширен с включение большего числа микроорганизмов, которые только поднимут задачу диагностического процесса.

Перинатально приобретаемые инфекции являются и будут оставаться животрепещущей проблемой неонатальной медицины. Своевременный диагноз имеет решающее значение. Поэтому знание основных особенностей врожденных инфекций и высокий индекс подозрительности будут оставаться критериями своевременного распознания и эффективного лечения врожденных инфекций.

Источник: Karen E Johnson/ Overview of Torch infections / UpToData, 2002 г.

Перевод с английского – Ю.М.Богданов