Практические рекомендации по диагностике и лечению болезни Вильсона

_Title Практические рекомендации по диагностике и лечению болезни Вильсона
_Author
_Keywords

ЗАБОЛЕВАНИЕ /СОСТОЯНИЕ
Болезнь Вильсона (Wilson disease - WD; гепатолентикулярная дегенерация)
Вид указаний
Диагноз
Ведение больного

КЛИНИЧЕСКАЯ СПЕЦИАЛЬНОСТЬ
Гастроэнтерология
Внутренние болезни
Медицинская генетика
Педиатрия
Предполагаемые пользователи
Врачи
Объект рекомендаций
Ведение больного в соответствии с современными требованиями к диагностике и лечение болезни Вильсона

ПОПУЛЯЦИЯ

• Дети и взрослые, у которых подозревается болезнь Вильсона (например, лица в возрасте от 3 до 45 лет с необъяснимыми печеночными, неврологическими и психиатрическими аномалиями)
  
• Дети и взрослые с болезнью Вильсона
  
•  Родственники пациентов с болезнью Вильсона с первого уровня родства

РЕКОМЕНДУЕМЫЕ ВМЕШАТЕЛЬСТВА И ПРАКТИКА

Диагноз

1. Анамнез и физикальное обследование
   
2. Диагностические тесты
   
   
   
   • Развернутый анализ крови
     
   • Сывороточный церулоплазмин
     
   • Осмотр в щелевой лампе кольца Кайзера-Флейшера (Kayser-Fleischer rings)
     
   • Базальная 24-часовая экскреция мочи
     
   • Пробное лечение пеницилламином у детей
     
   • Содержание меди в паренхиме печени
     
   • Печеночная биопсия (обсуждается, но специально не рекомендуется)
     
   • Неврологическое и радиологическое визуализирующее магниторезонансное исследование мозга (magnetic resonance imaging - MRI)
     
   • Генетическое исследование родственников первого уровня родства на основании анализа гаплотипа

Лечение

1. Комплексоны: Д-пеницилламин и триентин (trientine)
   
2. Цинк
   
3. Трансплантация печени
   
4. Варианты лечения, которые нужно иметь в виду, но которые специально не рекомендуются
   
   
   
   • Антиоксиданты
     
   • Диета
     
   • Тетратиомолибдат (Tetrathiomolybdate)

Ведение больного/Мониторинг

1. Медь сыворотки и церулоплазмин
   
2. Биохимические пробы печени
   
3. Физикальное исследование
   
4. Развернутый анализ крови с дифференцированным подсчетом клеток
   
5. Анализ мочи для пациентов, получающих комплексоны
   
6. Повторное исследование кольца Кайзера –Флейшера у пациентов с сомнительным комплайенсом.
   
7. Ежегодное исследование 24-часовой экскреции меди (у пациентов получающих лечение чаще, если нет подозрения в комплайенсе)
   
8. Пожизненное лечение, до проведения трансплантации печени

ГЛАВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ, КОТОРЫЕ НЕОБХОДИМО УЧИТЫВАТЬ

• Клинические данные, лабораторные результаты (например, биохимические пробы печени, концентрация в сыворотке), Неврологическое и психиатрическое исследование
  
• Побочные эффекты фармакотерапии
  
• Эффективность методик лечения (например, выживаемость после трансплантации печени, ассоциированная с методикой заболеваемость

МЕТОДЫ, ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ ДЛЯ СБОРА ДОКАЗАТЕЛЬСТВ

ХАРАКТЕРИСТИКА МЕТОДИК ПРИМЕНЯЕМЫХ ДЛЯ СБОРА ДОКАЗАТЕЛЬСТВ

Широкий обзор опубликованных материалов в медицине и педиатрии, включая поиск в Medline по проблемам гепатолентикулярной и сопутствующим проблемам

КОЛИЧЕСТВО ДОКУМЕНТОВ - ИСТОЧНИКОВ

Не установлено

ОСНОВНЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Клинические особенности
Болезнь Вильсона (БВ) должна предполагаться у каждого индивидуума в возрасте от 3 до 45 лет с патологией печени неустановленной этиологии

При подозрении на наличие у пациента болезни Вильсона рекомендуется обследование опытным исследователем в щелевой лампе. Отсутствие колец Kayser-Fleischer не исключает диагноз БВ, даже у пациента с преимущественно неврологической патологией

Церулоплазмин
Сывороточный церулоплазмин должен рутинно определяться при обследовании больных с неустановленной печеночной, неврологической патологией и психиатрическим нарушениями у детей и пациентов средних лет. Очень низкий уровень церулоплазмина сыворотки (
Экскреция меди с мочой
Для диагностики должно проводиться базальное 24-часовое исследование мочи. Суточная экскреция мочи при БВ обычно выше 100 мкг (1.6 ммолей), однако показатели выше 40 мкг (>0.6 ммолей и >600 наномолей) могут свидетельствовать о БВ и требуют дальнейших исследований.

У детей проба с пенициллинамином может подтвердиться диагноз БВ в том случае, если выделяется более 1,600 мкг меди за 24 часа (>25 микромолей /24 часа) после назначения 500 мг D-пеницилламина в начале и через 12 часов после начала 24 часового сбора мочи. Диагностическая ценность этого теста у взрослых неизвестна.

Концентрация меди в паренхиме печени
Содержание меди в паренхиме печени более 250 микрограммов /на грамм сухого веса может представить доказательства при сомнении в диагнозе у молодых пациентов. У не леченых пациентов нормальное содержание меди в печени (
Неврологическое обследование и радиологическая визуализация мозга
Неврологическое обследование и радиологическая визуализация мозга, преимущественно методом магнитного резонансного исследования (resonance imaging -MRI), должна предшествовать лечению всех пациентов с неврологическими формами БВ и должна стать частью обследования пациентов с неврологическими симптомами связанными с БВ

Генетические исследования
Если это возможно, должна быть проведена генетическая диагностика, основанная на анализе гаплотипа родственников первого уровня родства.

Диагностические особенности в «популяциях-мишенях»

Имитация заболеваний печени
Педиатрические пациенты, которые демонстрируют клинику аутоиммунного гепатита, должны быть обследованы на БВ. Взрослые пациенты с типичным аутоиммунным гепатитом, которые плохо реагируют на стандартную кортикостероидную терапию, так же обследуются на БВ.

В плане дифференциальной диагностики на БВ должны обследоваться пациенты с неалкогольным жировым поражением печени и те, у которых имеются патологические изменения по типу неалкогольного стеатогепатита (nonalcoholic steatohepatitis -NASH)

Фульминантная печеночная недостаточность
О болезни Вильсона необходимо думать у всех пациентов с фульминантной печеночной недостаточностью при негативной пробе Coombs на внутрисосудистый гемолиз, умеренном повышении печеночных сывороточных аминотрансфераз, низком уровне щелочной фосфатазы, и соотношении щелочной фосфатазы и билирубина менее 2.

Семейный скрининг
Родственники первого уровня родства при вновь диагностированной БВ должны быть обследованы на БВ. Исследование включает анамнез, клиническое физикальное обследование, сывороточные аминотрансферазы и биохимические тесты синтетической функции печени, включая полный подсчет клеток крови и церулоплазмин. Должно быть проведено исследование в щелевой лампе на кольца Kayser-Fleischer. Должно быть проведено базальное 24-часовое исследование экскреции меди. Генотип и гаплотип должны быть исследованы с учетом данных пробанда.

Лечение

Начальное лечение у пациентов, имеющих симптоматику, включает комплексоны: пеницилламин и триентин (trientine).

Лечение бессимптомных пациентов и поддерживающая терапия у успешно леченых пациентов с клинической симптоматикой может проводиться комплексонными агентами пеницилламином и триентином и цинком.

Лечение в специфических клинических ситуациях

Фульминантная печеночная недостаточность
Пациенты с фульминантной печеночной недостаточностью и пациенты с тяжелыми поражениями печени не уступающими лечению комплексонами должны лечиться трансплантацией печени.

Беременность
Лечение БВ должно продолжаться во время беременности, но рекомендуется снижать дозу D-пенициллинамина и триентина.

Трансплантация печени
Лечение проводится пожизненно до тех пор, пока не проводится печёночная трансплантация.

Мониторинг
В целях рутинного мониторинга должно проводиться исследование меди и церулоплазмина в сыворотке, биохимические пробы печени и клиническое физикальное исследование.

Суточная экскреция меди должна изучаться ежегодно и более часто, если есть сомнение в комплайенсе или необходимо отрегулировать дозировок лекарственных препаратов. В этой ситуации должно быть проведено исследование не церулоплазмин связанного железа.

ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЕ/ОТРИЦАТЕЛЬНЫЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ВНЕДРЕНИЯ ДАННЫХ РЕКОМЕНДАЦИЙ

D-пеницилламин
Многочисленные исследования доказывают эффективность пеницилламина для лечения БВ.

Триентин
Триентин является эффективным методом лечения БВ в тех случаях, когда пациент не переносит пеницилламин или имеются клинические основания для того, чтобы предвидеть непереносимость (различные почечные заболевания, застойная спленомегалия, вызывающая тяжелую тромбоцитопению и аутоиммунные реакции). Он может быть рекомендован в качестве эффективной инициальной терапии даже у пациентов, с декомпенсированным заболеванием печени. Триентин имеет немного побочных эффектов. Не отмечено реакций гиперчувствительности, хотя у одного из пациентов отмечены фиксированные побочные реакции на лекарственное средство. Редко сообщается о панцитопении.

Цинк
Цинк имеет очень мало побочных эффектов. Хотя цинк в основном применяют для поддерживающей терапии, но иногда его применяют в качестве терапии первой линии о малосимптомных и асимптомных пациентов. Он, кажется, столь же эффективен, как и пеницилламин, но намного лучше переносится.

Сообщения о расширенных исследованиях взрослых демонстрируют его хорошую эффективность. Дети с асцитом и коагулопатией эффективно лечились только цинком; относительно других вариантов имеется меньше позитивных сообщений.

ВОЗМОЖНЫЙ ВРЕД

D-пеницилламинe
Ухудшение неврологической симптоматики наблюдается в 10 - 50% случаев в начальной фазе лечения.

Серьезные побочные действия, требующие отмены лечения наблюдаются у 20 - 30% пациентов. Ранние реакции включают лихорадку и кожные поражения, лимфоаденопатию, нейтропению и тромбоцитопению и протеинурию во время первой - третьей недели. Поздние реакции включают нефротоксичность, обычно проявляющуюся протеинурией или появлением других клеточных элементов в моче.

Другие поздние реакции включают волчаночноподобный синдром, проявляющийся гематурией, протеинурией, позитивные антинуклеарные антитела, а при высоких дозах пеницилламина – синдром Гудпасчера.

Тяжелые проявления токсических поражений костного мозга включают тяжелую тромбоцитопению и тотальную аплазию.

Дерматологическая токсичность проявляет прогерические изменения в коже и elastosis perforans serpiginosa, пемфигус или пемфигоподобные поражения, плоский лишай и афтозный стоматит. Очень поздние побочные эффекты включают нефротоксичность, тяжелые аллергические реакции наблюдаются после возобновления приема препарата после его отмены, миастения gravis, полимиозит, потеря вкуса, снижение содержания иммуноглобулина A и тяжелый ретинит. Сообщается о гепатотоксичности. О печеночном сидерозе сообщается у пациентов со сниженным уровнем церулоплазмина и не церулоплазмин накапливающейся меди.

Триентин
Лечение триентином у пациентов с первичным билиарным циррозом показало, что триентин может вызывать геморрагический гастрит, потерю вкуса и сыпь. Последние данные свидетельствуют о том, что дефицит меди, индуцированный триентином может давать скопление железа при печение пациентов с болезнью Коновалова.

Цинк
Раздражение желудка – главная проблема и может зависеть от потребления соли. Иногда может быть сообщаться об ухудшении функции печени в том случае, если начато применение цинка (сообщается об одном смертельном случае). Кроме того, цинк может иметь иммунодепрессивный эффект и снижает хемотаксис лейкоцитов. Может наблюдаться повышение сывороточной липазы и амилазы, без клинических и радиологических проявлений панкреатита. Хотя высокие дозы цинка безопасны для пациента, эта безопасность у пациентов с нарушениями функции почек не подтверждена.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ ИСТОЧНИК
Roberts EA, Schilsky ML. A practice guideline on Wilson disease. Hepatology 2003 Jun;37(6):1475-92. [208 references]

АВТОРСКИЙ КОЛЛЕКТИВ:
Primary Authors: Eve A. Roberts, MD, FRCP and Michael L. Schilsky
Committee Members: Henry C. Bodenheimer, Jr., MD (Chair); John M. Vierling, MD (Governing Board Liaison); David Eric Bernstein, MD; Gary L. Davis, MD; James Everhart, MD; Thomas W. Faust, MD; Stuart C. Gordon, MD; Donald M. Jensen, MD; Jacob Korula, MD; Thomas Shaw-Stiffel, MD; Maureen Jonas, MD; Michael R. Lucey, MD; Timothy M. McCashland, MD; Jan M. Novak, MD; Melissa Palmer, MD; Rajender Reddy, MD; Margaret C. Shurhart, MD; and Brent A. Tetri, MD

ДОСТУПНОСТЬ ПОЛНОГО ТЕКСТА РЕКОМЕНДАЦИЙ

Электронные копии: в формате Portable Document Format (PDF) на American Association for the Study of Liver Diseases Web site.

Бумажные копии: American Association for the Study of Liver Diseases, 1729 King Street, Suite 200; Alexandria, VA 22314; Phone: 703-299-9766; Web site: ; e-mail: .
Дата последнего изменения оригинала рекомендаций: 12/4/2004