Современные подходы к патогенетической терапии плоского лишая слизистой оболочки рта

Журнал "Стоматология", том 84 5'2005

Исследования гуморального иммунитета и морфофункиионального состояния клеточных факторов иммунологической реактивности (Г-лимфоиитов, нейтрофилов), а также изучение микроэкологии кишечника позволили разработать схемы комплексной патогенетической терапии плоского лишая слизистой оболочки рта с применением пробиотиков и иммуномолуляторов.

Лечение плоского лишая (ПЛ) слизистой оболочки рта (СОР) - сложная задача в связи с недостаточной изученностью этиологии и патогенеза этого заболевания и наличием многих факторов, влияющих на его течение.

Наряду с неврогенной и нейроэндокринной концепциями патогенеза ПЛ СОР заслуживает внимания иммунологическая. В литературе обсуждается связь ПЛ СОР с различными дерматозами и заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), имеющими аутоиммунную природу [10-12]. У больных выявляются сдвиги в Г-системе иммунитета, характеризующиеся уменьшением количества и снижением функциональной активности Т-лимфоцитов [5], что обосновывает целесообразность применения при лечении иммунотропных препаратов [4, 9].

Описано влияние нарушенного микробиоценоза на клиническое течение ряда заболеваний слизистой оболочки рта, в том числе ПЛ [1-3, 7]. Это определяет необходимость разработки и внедрения в клиническую практику средств и методов, нормализующих не только иммунный статус, но и биоценоз как полости рта, так и ЖКТ.

Исходя из современных научных представлений о полиэтиологичности ПЛ СОР, наиболее перспективным следует считать комплексный подход к лечению, предусматривающий нацеленное воздействие на основные этиопатогенетические звенья заболевания и коррекцию иммунобиологической реактивности больного [6].

Целью настоящего исследования явилась оценка возможности применения биокоррекции для повышения эффективности лечения ПЛ СОР на основе изучения иммунобиологической реактивности организма и микробиоценоза кишечника больных.

В задачи исследования входили изучение у больных ПЛ СОР до и после лечения: гуморальных факторов обеспечения неспецифической резистентности организма (эластазоподобной и антипротеиназной активности, уровня эндогенного лизоцима в сыворотке крови); морфофункционального состояния клеточных факторов иммунобиологической реактивности (Г-лимфоцитов, нейтрофилов); микроэкологии кишечника, а также разработка схем комплексной патогенетической терапии ПЛ СОР с применением пробиотиков и иммуномодуляторов.

Материал и методы

В исследование включены 3 группы пациентов - всего 110 больных ПЛ СОР в возрасте от 40 до 67 лет.

Результаты и обсуждение

Морфофункциональное состояние иммунокомпетентных клеток при ПЛ СОР отражают их размерные параметры. Сравнительный анализ клинических форм ПЛ СОР показал, что при нарастании воспалительно-деструктивных процессов в эпителии СОР при ПЛ (экссудативно-гиперемическая, эрозивно-язвенная и буллезная формы) наблюдалось прогрессивное увеличение соответственно на 7, 14 и 11% количества лимфоцитов (макро- и микроцитов) с диаметром >8,5 мкм и с диаметром <6,5 мкм (на 16, 22 и 32%). В то же время зарегистрировано снижение количества лимфоцитов (нормоцитов) с диаметром 6,5-8,5 мкм (на 77, 64 и 57%).

Наиболее информативными явились величины фазовых диаметра, высоты и объема клеток. Фазовая высота непосредственно отражает уровень активации клеток: чем выше высота, тем ниже уровень активации. Процентное соотношение лимфоцитов, имеющих фазовую высоту более 3 мкм и соответственно - низкий функциональный потенциал, при экссудативно-гиперемической, эрозивно-язвенной и буллезной формах ПЛ различно. Так, более выраженные изменения Г-лимфоцитов зарегистрированы у пациентов с буллезной формой (26%) по сравнению с экссудативно-гиперемической (8%) и эрозивно-язвенной (3%).

Усиление воспалительно-деструктивных процессов в эпителии СОР при ПЛ сопровождается значительной трансформацией морфофункционального состояния Г-лимфоцитов, характеризующейся не только изменением структурно-метаболической организации отдельных клеток (оптико-геометрических параметров, интенсивности внутриклеточных процессов), но и внутрипопуляционной перестройкой Г-клеточного звена иммунитета. В результате исследования установлено, что иммунокомпетентные клетки, в частности Г-лимфоциты, играют активную роль в патогенезе ПЛ СОР.

О функциональной активности нейтрофилов в сыворотке крови пациентов с ПЛ СОР судили по их кислородному метаболизму. Обращают на себя внимание данные, полученные в ходе изучения индуцированной опсонизированным зимозаном люминол-зависимой хемилюминесценции (ИХЛ). Отмечен постепенный рост показателя образования нейтрофилами активных форм кислородных радикалов по мере нарастания воспалительно-деструктивных процессов в эпителии при ПЛ, что является отражением остроты воспалительного процесса (табл. 1).

Таблииа 1. Изменение показателей гуморального и клеточного гомеостаза и неспецифической резистентности до и после биокоррекции (М+т)

* - различия показателей до и после биокоррекции достоверны (р<0,05); ** - норма.

Эластазоподобная активность (ЭПА) сыворотки крови отражает активность свободной и связанной с ингибитором лейкоцитарной эластазы - мощного протеолитического фермента. При воспалительном ответе дегрануляция нейтрофилов приводит к высвобождению в околоклеточное пространство внутриклеточных протеолитических ферментов, в частности 70-90% лейкоцитарной эластазы. Важно, что этот фермент оказывает тотальное дегранулирующее действие на окружающие ткани и белки крови при патологическом процессе [8]. У обследованных пациентов с ПЛ СОР отмечен высокий показатель ЭПА, особенно при эрозивно-язвенной и буллезной формах (518,8±48,01 и 552,6±48,44 мЕ/мл соответственно при норме 200±50 мЕ/мл) (см. табл. 1).

Эндогенным регулятором ЭПА в сыворотке крови является α₁-антитрипсин, обусловливающий основной антипротеолитический ингибиторный потенциал крови. Выявлены значительные колебания функциональной активности α₁-протеиназного ингибитора (α₁-ПИ) при всех клинических формах ПЛ СОР - от нормальных показателей (28,12 ИЕ/мл) до выраженного снижения (13,7 ИЕ/мл) по отношению к физиологической норме (29,9±1,2 ИЕ/мл). Однако, средние значения α₁-ПИ у пациентов с типичной, экссудативно-гиперемической и эрозивно-язвенной формами заболевания близки к значению физиологической нормы, а с буллезной - несколько повышены: 35,87±3,4 ИЕ/мл (см. табл. 1).

На фоне очень высоких значений ЭПА эти показатели активности α₁-ПИ отражают его относительный дефицит, что свидетельствует о значительных воспалительном и деструктивном процессах в СОР.

Выраженное нарушение равновесия в системе "эластаза-ингибитор" в сторону усиления активности протеолиза рассматривается в клинике соматических болезней как неблагоприятный прогностический признак. Индекс активирования лейкоцитарной эластазы (ИА_лэ) - показатель сбалансированности протеиназной и антипротеиназной активности плазмы крови. У здоровых людей ИА_лэ составляет 6,6. Исходные значения ИА_лэ у больных с различными формами ПЛ СОР были повышены по сравнению с нормой и составили при типичной форме 17,0±1,61, при экссудативно-гиперемической - 14,5±3,52, при буллезной - 18,8±2,09.

Результаты биохимического исследования ЭПА и α₁-ПИ при ПЛ позволяют считать, что они принимают участие в развитии патологического процесса в эпителии слизистой оболочки рта (см. табл. 1).

Существенное значение имеет изучение одного из важных факторов неспецифической резистентноcти организма лизоцима. У всех больных с ПЛ СОР выявлен дефицит эндогенного лизоцима, который усугубляется по мере прогрессирования воспалительно-деструктивных процессов в эпителии СОР. Содержание сывороточного лизоцима при типичной форме - 3,1±0,28 мкг/мл, при буллезной - 1,8±0,22 мкг/мл при физиологическом уровне 4-6 мкг/мл (см. табл. 1).

Бактериологическое обследование выявило у всех больных дисбиотические нарушения количественного и качественного состава микрофлоры кишечника, которые расценивались как дисбактериоз II-III степени. Значительный дефицит кишечной палочки, бифидо- и лактобактерий при наличии условно-патогенной флоры в 14,6% случаев свидетельствует о снижении функций нормальной микрофлоры кишечника и в значительной степени отражается на функционировании многих систем организма (табл. 2).

Выявленные дисбиотические изменения на фоне дефицита эндогенного лизоцима и нарушений в системе "эластаза-ингибитор", повышенной функциональной активности нейтрофилов свидетельствуют о снижении неспецифической резистентности у больных ПЛ СОР, что определяет необходимость проведения комплексного лечения, направленного на одновременное восстановление нормального микробиоценоза и иммунобиологической реактивности. Для решения этих задач в комплексное лечение ПЛ СОР включена лизоцимсодержащая биосистема, состоящая из пробиотика нового поколения бифилиза и его сочетания с лактосодержащими препаратами - пребиотиком лактусаном и иммуномодулятором нуклеинатом натрия.

Результаты курса биокоррекции свидетельствуют о положительном клиническом эффекте, о котором можно судить по срокам ремиссии для различных клинических форм ПЛ. У больных с типичной формой срок ремиссии удлинялся до 10,3±1,6 мес, с экссудативно-гиперемической - до 9,5±1,7 мес, с эрозивно-язвенной и буллезной - соответственно 7,6±1,2 и 6,5±0,8 мес. При экссудативно-гиперемической форме отмечены быстрое исчезновение гиперемии, сокращение площади папулезных высыпаний. Поверхность эрозий очищалась, эрозии эпителизировались в течение 10-14 дней. Пациенты отмечали улучшение общего состояния, уменьшение и в ряде случаев исчезновение субъективных жалоб на дискомфорт, жжение, стянутость, боль. Для более тяжелых форм ПЛ СОР - эрозивно-язвенной и буллезной - было характерно изменение слизистой оболочки рта, которая приобретала обычные цвет и вид; экссудация, отечность, застойно-гиперемированный фон исчезали. Наблюдался процесс трансформации клинических форм в менее тяжелые.

Хороший клинический эффект лечения с применением лизоцимсодержащих биосистем сопровождался улучшением показателей иммунобиологической реактивности. После окончания курса биокоррекции значения ЭПА у больных с различными клиническими формами ПЛ СОР снижались в 1,65-1,8 раза по сравнению с исходным уровнем и составляли в среднем 268-290 мкг/мл, т.е. приближались к верхней границе физиологической нормы (см. табл. 1).

Активность α₁-ПИ при всех формах, кроме буллезной, оставалась практически на исходном уровне. У всех 3 больных с буллезной формой ПЛ СОР, несмотря на выраженное снижение уровня ЭПА, выявился глубокий дефицит α₁-ПИ (15,26±2,97 ИЕ/мл), что можно расценивать как свидетельство уменьшения воспалительного и сохранности деструктивного компонентов.

Низкий уровень функциональной активности и снижение ЭПА сыворотки крови можно объяснить изменением соотношения провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. Провоспалительные цитокины ИЛ-1 и ИЛ-6 стимулируют воспалительную реакцию и регулируют синтез белков острой фазы. Выявлено снижение среднего ИА_лэ, однако не достигающее физиологической нормы. У пациентов с буллезной формой отмечено резкое повышение ИА_лэ до 18,9 ИЕ/мл, что можно соотнести с давностью заболевания и сопутствующей хронической патологией жкт.

Относительный дефицит у больных с ПЛ СОР α₁-ПИ, относящегося к белкам острой фазы воспаления, можно расценивать как угнетение механизмов неспецифической защиты организма, являющегося показателем необходимости медикаментозной коррекции. Отмечена тенденция к увеличению уровня эндогенного лизоцима; у пациентов с типичной, экссудативно-гиперемической, эрозивно-язвенной формами он достигал значений физиологической нормы. Оценка функционального состояния нейтрофилов периферической крови у пациентов с ПЛ СОР показала, что средние их значения при всех клинических формах ПЛ снизились по сравнению с исходными.

Выявлено положительное воздействие биотерапии на аэробное и анаэробное звено микробиоценоза кишечника: повысилось содержание бифидо- и лактобактерий, восстановление количественного и качественного состава микроорганизмов группы кишечной палочки, достигнута элиминация условно-патогенных микроорганизмов (см. табл. 2).

Таблица 2. Высеваеллость основных представителей эубиоза кишечника у пациентов с ПЛ СОР до и после биокоррекции лизоиимсодержашими биосистемами

В комплекс средств лечения тяжелых клинических форм ПЛ СОР, учитывая наибольшие воспалительно-деструктивные изменения в эпителии, нарушения в Т-клеточном звене иммунной системы, изменения факторов неспецифической резистентности, исходно высокую продукцию нейтрофилами кислородных радикалов, т.е. цитотоксический потенциал клеток, включали оба иммуномодулятора полиоксидоний и ликопид. Сочетанное применение иммуно-модуляторов полиоксидония и ликопида при эрозивно-язвенной и буллезной формах ПЛ СОР оказывает корригирующее влияние на Г-лимфоциты и обеспечивает большую клиническую эффективность терапии, чем биокоррекция. Быстрее эпителизируются эрозии, сроки ремиссии удлиняются до 8,7±1,1 мес при эрозивно-язвенной форме и до 7,5±1,2 - при буллезной.

Таким образом, результаты исследования показали, что использование в комплексной терапии различных форм ПЛ СОР бифилиза в сочетании с про- и пребиотиками и нуклеинатом натрия обеспечивает хороший клинический эффект на фоне коррекции гуморальных и клеточных систем обеспечения гомеостаза, а также кишечного микробиоценоза. Получив положительную динамику течения эрозивно-язвенной и буллезной форм плоского лишая СОР при применении полиоксидония и ликопида, мы разработали схемы лечения заболевания с использованием этих иммуномодуляторов.

Схемы биотерапии и иммунотерапии рекомендованы для широкого применения в практическом здравоохранении при лечении ПЛ слизистой оболочки рта.

Литература

1. Безрукова И.В. Клинико-лабораторное обоснование нормализации биоценоза в полости рта у больных с красным плоским лишаем: Автореф. дис. канд. мед. наук. М 1997; 20.
2. Ефимович О.И. Клинико-лабораторное обоснование терапиии дисбактериоза слизистой оболочки рта: Автореф. дис. канд. мед. наук. М 2002; 32.
3. Петрова Л. В. Клиника, патогенез и лечение красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта: Автореф. дис. д-ра мед. наук. М 2001; 16.
4. Рабинович О.Ф., Ханукова Л.М., Пинегин Б.В. Особенности иммунной системы и роль ее нарушений в развитии красного плоского лишая. Стоматология 2000; 6: 61-65.
5. Рабинович О.Ф. Иммунологические аспекты патогенеза красного плоского лишая слизистой оболочки рта (клиника, диагностика, лечение): Дис. д-ра мед. наук. М 2001; 190.
6. Щербакова Э.Г., Баранов А.А., Дорофейчук В.Г. и др. Бифилиз в комплексном лечении и профилактике дисбактериоза кишечника: Пособие для врачей. М 2000; 43.
7. Хазанова В.В., Рабинович И.М., Земская Е.А. Изучение микробиоциноза при хронических заболеваниях слизистой оболочки полости рта. Стоматология 1996; 2: 26-28.
8. Яровая Г.А.,Доценко В.Л., Нешко Е.А. Патогенетическая роль лейкоцитарной эластазы. Новый спектрофотометрический метод ее определения в плазме крови человека. Информ бюлл 1995; 1: 16-18.
9. Becher В., Giacomini P.S., Pelltier D. et al. Interferon-gamma secretion by peripheral blood T-cell subsers in multiple sclerosis: correlation with disease phase and interferon-beta therapy. Ann Neurol 1999; 45: 247-250.
10. Miller T. Myasthenia grovis ulcerative colitis and lichen planus. Proc Royal Soc Med 1971; 64: 807-808.
11. Sting G., Holmberg K. Coexistence of lichen planes and bulbous pemphigoid. Brit J Dermatol 1975; 98: 313-320.
12. Tan R.S. Thymoma acquired hypogammaglobulinemia lichen planus, alopecia areata vitiligo. Prac Royal Soc Med 1974; 67: 196.