Терапия нарушений свертываемости крови при беременности

_Title Терапия нарушений свертываемости крови при беременности
_Author
_Keywords

Нарушения свертывания даже сегодня относятся к не поддающимся подсчету и наиболее опасным осложнениям беременности. Условием эффективного лечения является знание представление о физиологических изменениях гемостаза при беременности. Чаще всего встречаются острые приобретенные нарушения гемостаза, такие как коагулопатии потери и потребления, связанные со значительной потерей крови и неадекватным замещением объема (например, при постпартальной атонии) и с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием (PIG) индуцированным различными акушерскими патологиями. В 10% всех беременностей надо рассчитывать на тромбоцитопенические кровотечения различного генеза. Болезнь von Willebrand - это наиболее частый врожденный кровоточивый диатез, который, как и очень редкие наследственные коагулопатии (например, гемофилия А и В), требует дифференцированного анализа свертываемости и междисциплинарного подхода со специфической терапией замещения intra и postpartum.

Нормальные изменения свертывания при беременности

Нормальная беременность характеризуется состоянием гиперкоагуляции, прежде всего связанной с прогрессивным увеличением факторов: VII (почти на 80%), VIII (на 10%), X (на 80%) и фибриногена (почти на 70%) приблизительно с 20 недели беременности. Протромбин (фактор II), фактор V и фактор IX не дают никаких или проявляют весьма незначительные повышения концентрации при беременности, тогда как фактор XIII до окончания срока снижается приблизительно на 50% от нормального значения. Следст-вием этого в 3 триместре оказываются существенные удлинения протромбинового и тромбинового вре-мени при общем неизмененном aPTT.

Клиническое значение имеет тот факт, что из-за индуцированной беременностью увеличения выработки специальных факторов свертывания (например, фактор VIII) слабые формы врожденных коагулопатий клинически могут оставаться незамеченными.
Ингибиторы свертывания во время беременности ведут себя по-разному: антитромбин III в основном не меняется с легким понижением вплоть до конца беременности, как впрочем и протеин С, и наоборот, активность общего протеина S дает существенное снижение. Кроме того, при беременности отмечается уменьшение фибринолитической активности (например, увеличение ингибитора плазминоген-активатора).

Повышенную агреггабельность тромбоцитов на поздних сроках беременности следует скорее рассматривать как способствующий тромбозу фактор, при чем количество тромбоцитов и время выживаемости тромбоцитов при физиологической беременности в общем остается неизменным. Детальные обзоры по теме можно найти также (16,18).

В общем при нормально беременности имеется Low-grade активирование свертываемости, распознаваемого среди прочего по возрастанию концентрации D-димеров (терминальные продукт лизирования сет-чатого фибрина), которое функционально компенсируется индуцированной беременностью гемодилюцией с увеличением капиллярной перфузии и микроциркуляции.

Остро приобретенные нарушения гемостаза

Коагулопатии потери и потребления

Общим конечным этапом нелеченных перипартальных кровотечений различного генеза оказывается коагулопатия потери или разведения и/или коагулопатия потребления. При беременности в связи с возрастанием циркулирующего объема крови в среднем в 1,5-1,7 раза развивается «протективная гиперволемия», которая в совокупности с быстрой постпартальной мобилизацией значительного объема венозной крови, а также через устранение Vena-cava-inferior компрессии после родов в начале может компенсировать различную и индивидуально высокую потерю крови. Основное правило гласит, что объем крови беременной составляет 8,5-9% от ее веса тела.

При потерях >20% (1,2-1,5 l) циркулирующей крови демпферных возможностей оказывается недостаточно. Необходимые инициальные введения объема, хотя и могут воспрепятствовать развитию шока с централизацией, тем не менее, они приводят к сильному разведению потенциала гемостаза, которого оказывается недостаточно для эффективного гемостаза (коагулопатия потери или разведения). Критические пограничные значения при острых осложнениях кровотечения в отношении манифестной коагулопатии представлены на таблице 1.

Основными причинами этой коагулопатии потери являются:

• постпартальная атония матки (75-82% всех постпартальных осложнений кровотечения),
  
• тяжелые акушерские повреждения,
  
• нарушения отслойки плаценты,
  
• преждевременная отслойка плаценты (часто комбинация диссеминированного внутрисосудистого свертывания/коагулопатии потери).

К редким причинам относятся кровотечение при аборте и при разрыве внематочной беременности и кровотечение при Plazenta-praevia.
В отношении неотложного акушерского подхода в этих ситуациях подробно описано в недавно вышедших обзорах (16,17).

Терапия

Параметрами определяющими терапевтический подход являются сила кровотечения (фактически кровопотеря), клиническое состояние беременной и результаты картины крови и анализа свертываемости (таблица 1). Вместе с быстрым устранением причины кровотечения (медикаментозно, хирургически) при изначальной потери крови до 20% объема крови чаще всего бывает достаточным быстрое замещение объе-ма: 1 ml потери крови на 3 ml кристаллического раствора. Потери крови превышающие 20-30% объема крови требуют быстрого введения эритроцитарных концентратов и свежезамороженной плазмы («fresh frozen plasma»), которая содержит все протеины свертывания, включая антитромбин III в физиологическом сочетании: изначально в соотношении 2:1 или 3:1 (таблица 2).

При персистирующиех кровотечениях значение гемоглобина 8,5 mg/dl является терапевтически указующим для начала замещения эритроцитарными концентратами. Если профилактическая замещающая терапия не проводилась и на основании раннего определения глобальной свертываемости определяется имеющее значение для гемостаза снижение потенциала свертываемости (<100 mg/dl), то незамедлительно проводится введение соответствующей по группе крови свеже замороженной плазмы.

Если при сильном и сохраняющемся кровотечении отсутствует необходимая замороженная плазма (сначала ее следует оттаять) или, несмотря на введение FFP, происходит недопустимое снижение погранич-ных значений (таблица 1), то рекомендуется проводить замещение концентратами факторов свертываемости (табл. 2): например, при уровне фибриногена < 100 mg/dl проводится замещение фибриногеном в дозе 30-50 mg/kg веса тела. По возможности удерживать уровень фибриногена > 100 mg/dl (Cave: опасность тромбоза при значительном замещении!).

Новым многообещающим и, в отдельных случаях жизнеспасительным методом лечения, является внутривенное введение рекомбинантного активированного фактора VII (Novo Seven®): дозировка 60-90 g/kg веса тала, при необходимости повторение через 10-15 минут (таблица 3). При этом начинается процесс свертывания через высвобождение и связывание «tissue factor» (тканевого фактора) c активированным фактором VII. Фактор VIIa активирует на поверхности активированных тромбоцитов непосредственно фактор Х и вызывает таким образом массивное образование тромбина, так называемый «Trombin-burst», который быстро приводит к формированию стабильного фибринового сгустка.

Лабораторно-химический контроль за этой терапией не требуется, указателем служит снижение силы кровотечения. Рекомбинированный активированный фактор VII пока что разрешен только для лечения Hemmkorper-гемофилий , однако в будущем - не в последнюю очередь благодаря многим описаниям успешных случаев (см. обзор) - несомненно займет, по крайней мере в качестве Ultima ratio для хирургических вмешательств, прочное место в лечении жизнеугрожающих акушерских осложнений кровотечения (нарушения свертываемости).

Не бесспорно оптимальное время введения тромбоцитарного концентрата. Даже, если при тромбоцитопении < 20.000/l приходиться рассчитывать на возникновение спонтанного кровотечения, то мы принимаем решение о введении тромбоцитарного концентрата, прежде всего перед оперативной ревизией вследствие последующих кровотечений, (например, после Sectio caesarea) уже при падении количества тромбоцитов <50.000/l.
После консолидации ситуации со свертыванием (фибриноген > 200 mg/dl), количество тромбоцитов >100.000/l рекомендуется после тяжелых перипартальых осложнений кровотечения провести медикаментозную профилактику тромбоза предпочтительно низкомолекулярным герином.

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание и коагулопатия потребеления

Это системное тромбогеморрагическое осложнение характеризуется следующими клиническими фазами:

• активация системы свертывания (гиперкоагуляция),
  
• диссеминированное внутрисосудистое свертывание с потреблением факторов и ингибиторов свертывания, включая реактивный гиперфибринолиз,
  
• развитие коагулопатии потребления с кровотечение и/или микро-/макротромбозированием,
  
• отказ органа с диффузными кровоизлияниями.

Акушерские патологии приводящие к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию (DIG) представлены на таблице 4, патофизиология и диагноз подробно описаны в другом месте (16).
Клиническое значение имеет тот факт, что стадия активирования внутрисосудистого свертывания (распознаваемая по резкому скачку D-димеров) может перейти через клинически еще не отмечаемую и часто не определяемую глобальными параметрами свертывания фазу внутрисосудистого образования фибрина постепенно и незаметно в течение нескольких часов в клинически явную коагулопатию, из-за чего при соответствующем подозрении необходимо проводить текущий лабораторно-химический контроль сначала через 1-2 часа. Диагностика DIG представлена на таблице 5.

Терапия

Условием успешного лечения являются правильная постановка диагноза и устранение в основе лежащей патологии, обычно путем незамедлительного окончания беременности (иногда Sectio caesarea) например, при тяжелой преждевременной отслойке и/или молниеносном HELLP-синдроме.

Наряду с балансированным возмещением объема для поддержания адекватной микроциркуляции определяющим является своевременное введение эритроцитарных концентратов и свежезамороженной плазмы (табл.6).

При этом введение FFP лежит в основе терапии: по собственному опыту и в соответствие с руководством Bundesarztekammer (2001) в этой ситуации благодаря своевременному введению, по меньшей мере 2 единиц замороженной плазмы, удается избежать коагулопатии и прежде всего тогда, когда при проведении Sectio caesarea уже появились признаки сниженной способности свертывания крови. При этом следует учитывать, что в этот момент параметры общего свертывания изменены незначительно или пребывают в границах нормы или еще не проанализированы. В отдельных случаях должны быть выровнены не поддающиеся коррекции замороженной плазмой дефициты антитромбина (табл. 6).

При применении PPSB-препаратов (содержат витамин-К-активированные факторы свертывания II, VII, IX, X а также протеины C и S) следует соблюдать осторожность, так как эти препараты могут содержать различные по силе количества уже активированных факторов свертывания с последующим риском развития тяжелых тромбоэмболических осложнений. Поэтому перед применением необходимо введение антитромбина. В отношении введения тромбоцитарных концентратов применяются те же величины (масштабы), что и при коагулопатии потери.

Все еще продолжается обсуждение применения гепарина в связи с DIG и акушерскими осложнениями (в основном DIG-синдром). Совсем недавно снова появились сообщения о тяжелых постпартальных ослож-нений кровотечения при применении гепарина при постпартальном HELLP-синдроме. Не вдаваясь в детали этого обсуждения (см. обзор 16) следует обратить особое внимание на то, что гепарин (даже в низких дозировках), до тех пор пока не прекратилось кровотечение или существует повышенная опасность кровотечения, ни в коем разе не должен применяться в терапии острых акушерских коагулопатий потребления. Это касается особенно HELLP-синдрома, тяжелой преэклампсии и преждевременной отслойки плаценты! Гепарин не применяется в терапии острых акушерских каогулопатий потребления.

Чрезвычайно редко чрезмерный фибринолиз и фибриногенолиз могут вызывать тяжелое постпартальное нарушение свертывания (например, после эмболии околоплодными водами, частота которого составляет 1:6000-80.000 всех родов). В этих случаях при персистенции кровотечения, несмотря на вышеназванные мероприятия, после или во время лечения замещения показано применение антифибринолитиков: например, поливалентный ингибитор протеиназы Aprotinin (Trasylol) в начальное дозировке 500.000 KIE (Kallikrein-Inhibitor-Einheiten) внутривенно, с последующей дозой 200.000 KIE через 4-6 часов или до прекращения кровотечения.
Также в случаях тяжелой терапи-рефрактерной коагулопатии потребления вследствие акушерской патологии снова появились описания успешного применения рекомбинантного активированного фактора VII, так что всегда следует помнить об этой Ultima-ratio-опции.

Хронические приобретенные нарушения гемостаза

К ним относятся прежде всего тромбоцитарные геморрагические диатезы:

• аутоиммуннотромбоцитопения (ATP, ITP),
  
• тромботическая-тромбоцитопеническая пурпура (TTP),
  
• вызванные медикаментами тромбоцитопатии (обзор 18).

Вызванное гемодилюцией и/или распадом тромбоцитов в 4-8% беременностей развивается так называемая «гестационная тромбоцитопения». Клинически определяющими являются количество тромбоцитов <70.000/l без дополнительной склонности к кровотечению, даже во время родов. Однако, у этих беременных с гестационной тромбоцитопенией имеется в 7,4 раза более высокий риск развития HELLP-синдрома при дальнейших беременностях.

Аутоиммуная тромбоцитопения

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ITP) определяется как изолированная тромбоцитопения без клинически явных сопутствующих заболеваний или других причин снижения числа тромбоцитов (например, красная волчанка, HIV, медикаменты) и является наиболее частым основанием тромбоцитопении в 1 и 2 триместрах. Клинически на передний план выходят петехиальные кровоизлияния на коже и слизистых. Обзор диагностики можно найти в обзоре (1). Имеется несколько повышенный риск постпартальных осложнений кровотечения, следует обращать внимание на оптимальную хирургическую остановку кровотечения при акушерских ранениях.

Терапия

Терапия зависит от концентрации тромбоцитов. Количество тромбоцитов >30.000/l без кровотечений в общем не требует никакой терапии. Однако по условиям профилактики кровотечений количество тромбоцитов при родах и при применении региональной анестезии должно находится в пределах >50.000/l. Абсолютным показанием для лечения является тромбоцитопения <10.000/l независимо от срока беременности, а также при беременностях на 2 и 3 триместрах при количестве тромбоцитов между 10.000 - 30.000/l.

Методы первого выбора - это введение глюкокортикоидов (преднизон в начальной дозе 1 mg/kg веса тела в день в течение 2-4 недель) и применение иммуноглобулинов (1 g/kg веса тела в начале и повторение через 2 дня). Последнее показано, если для поддержания количества тромбоцитов на уровне > 30.000/l требуется >10 mg преднизона в день. Так как подъем тромбоцитов происходит быстро (в течение 6 часов), то применение иммуноглобулинов рационально осуществлять незадолго до родов. Если появляется резистентность к терапии, то показана комбинированная терапия глюкокортикоидами (например, метилпреднизолон 1 g/в день в течение 3 дней) и иммуноглобулинами.

В связи с трансплацентарным прохождением материнских IgG-антител у 10-25% новорожденных развивается тромбоцитопения <50.000/l и в 5% случаев <20.000/l, в любом случае внутричерепные кровоизлияния чрезвычайно редки. Акушерский подход при ITP подробно описывается в других источниках (1, 11).

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (TTP, Moschkowitz-Syndrom) - это тромботическая микроангиопатия на фоне повреждения эпителия с классическими симптомами тяжелой Coombs-негативной микроангиопатической гемолитической анемии, тромбоцитопении, лихорадки у 60% пациенток, нейрологических симптомов (судороги, преходящие гемипарезы), а также нарушениями функции почек без гематологического воздействия на плод.

Терапия

Терапией выбора считается обменное переливание плазмы, действие которой вероятно связано с удалением высокомолекулярных мультимеров von Willebrand. При этом происходит замена плазмы пациента на свежезамороженую плазму (FFP). В начале должно быть удалено 30-40 ml плазмы пациента на kg веса. Снижение этого объема забора до 15-20 ml/kg веса оправдано только, если количество тромбоцитов уве-личивается >30.000/l или, если улучшаются нейрологические и ренальные симптомы. Лечение может в основном проводится во время беременности и дает величину излечения достигающую 80% . Важно оптимальное интердисциплинарное сотрудничество с опытным гематологом. Введение тромбоцитарных концентратов противопоказано, применение глюкокортикоидов бесполезно (обзор 8, 16).

Врожденные нарушения гемостаза

Болезнь von Willebrand

Это аутосомально-доминантно наследуемое мультифакториальное заболевание с различными субтипами и распространенностью в 0,8%. При беременности и post partum кровотечения в 1-3% связаны с недостатком фактора von Willebrand (vWF). Диагностически указующим являются увеличенное время кровотечения, пониженная активность фактора VIII (FVII-IC и vWF), а также часто удлиненно PPT. Клинически импонирует типичный анамнез с кровотечениями после травм, меноррагии или геморрагии после хирургических вмешательств.

Так как во время нормальной беременности происходит увеличение фактора VI-II-комплекса, то осложнения кровотечения при беременности скорее редки (часто нормальное время кровотечения). Особое значение имеют непосредственно post partum или на 7-10 день после родов возникающие осложнения кровотечения, которые могут оказаться первыми признаками болезни von Willebrand.

Терапия

Беременные, которые ко времени родов имеют концетрацию фактора VIIIC >50U/dl и не дают симптомов, не требуют никакой терапии (до 80% тип I, снижение концентрации vWF). При уровнях <30 U/dl концентраты vWF должны вводиться до родов, а post partum терапия должна продолжаться Desmopressin (Minrin® парентерально или в виде носового спрея) (таблица 7). При типе IIb (чрезмерная реакция на Ristocitin) Desmopressin относительно противопоказан, так как иначе имеющаяся тромбоцитопения может усиливаться.

В этой ситуации и при наличии типа III необходимо post partum и в послеро довом периоде вводить концентраты плазмы (например, рекомбинантный фактор VIII-vWF). Рекомендуется следующая дозировка:

• 30-40 IU/kg веса тела начальна доза,
  
• 15-25 IU/kg веса каждые 12 часов в первые 3-5 дней,
  
• 15-25 IU/kg веса каждые 24 часа в течение дальнейших 5-7 дней.

При критически низких значениях тромбоцитов (<20.000/l) можно под защитой замещаемого vWF взвесить введение тромбоцитарных концентратов. До сих пор нет данных за то, что в связи с потенциальной опасностью кровоизлияния у плода или новорожденного Sectio caesarea имеет преимущества по сравнению с вагинальным родоразрешением.

Врожденные состояние недостатка факторов

Современный обзор чрезвычайно редких наследственных нарушений свертываемости крови в связи с дефицитом факторов свертывания I, II, V, VII, X а также XI и XIII был недавно опубликован Bolton-Maggs et al. Эти врожденные состояния дефицита имеют частоту 1:1-2 млн. и поэтому здесь не рассматриваются.

Наряду с дефицитом vWF чаще всего встречаются Х-хромосомально-рецессивно неследуемый фактор-VIII-дефицит (гемофилия А) и фактор-IX-дефицит (гемофилия В) с частотой 1-2/10.000 до 1-2/100.000.

Для клинической повседневной практики приведенные на таблице 8 пограничные значения концентраций являются определяющими и направляющими. При беременности у женщины с гемофилией происходит существенное возрастание фактора VIII, тогда как фактор IX не проявляет никаких существенных изменений. Если поражена только одна хромосома , то при гемофилии чаще всего происходит только падение концентрации факторов на 50% от нормы (для гемостаза достаточно); у 10-20% женщин как носительниц активность однако определяется как <40%, так что существует значительный риск кровотечения.

Определение факторов должно проводиться между 28 и 32 неделями беременности и, если возможно, в родах, включая анализ свертываемости. Если фактический анализ факторов sub partu не возможен, то последний результат можно брать из 3 триместра.
При уровнях <50 IU/dl должна проводиться адекватная субституция. Необходимая потребность замещения высоко очищенными концентратами фактор VIII/IX рассчитывается по формуле, где одна единица на kg веса увеличивает измеряемую активность на 1-2%. Если в реаль-ной ситуации в распоряжении нет концетрата факторов, то в исключительных случаях оправдано применение PPSB.

Частота кровоизлияний в головной мозг у гемофильных новорожденных составляет 1-4%, величина тяжелых мозговых кровоизлияний при вагинальном родоразрешении довольно невелика, и поэтому прове-дение Sectio caesarea не оправдано. Спинальная/перидуральная анестезия при концентрации факторов >50 IU и нормальной общей свертываемости возможна.

Резюме для практики

Терапией нарушения свертываемости при беременности и, прежде всего sub partu, должен владеть каждый практикующий акушер, так как он в значительной степени определяет неотложное ведение, от успеха которого зависит судьба пораженной женщины. Это касается прежде всего своевременного лечения коагулопатии потери и потребления, при которых наличие лаборатории и своевременное применение компонентов крови и замороженной плазмы являются безусловной предпосылкой каждой акушерской деятельности.

Хронические приобретенные нарушения гемостаза, как идиопатическая, так и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ITP, TTP) требуют также, как и адекватная и соответствующая типу терапия болезни von Willebrand и как терапия врожденных состояний дефицита факторов, прочного интердисциплинарного сотрудничества с дифференцированным анализом свертывания и специальной заместительной терапии intra и post partum.

Источник: W. Rath, L. Heilmann. Therapie von Gerinnungsstörungen in der Schwangerschaft. Gynäkologe 2005. 38:791-798

Перевод с немецкого – Ю.М.Богданов, кафедра педиатрии ФПК Северного медуниверситета, г. Архангельск