Диагностическая тактика при повышении аланиновой трансаминазы (АЛТ).

Аланин-аминотрансфераза (АЛТ) — фермент, катализирующий трансаминирование. Данный фермент присутствует во многих тканях организма, в частности, в печени. В гепатоцитах он локализуется главным образом в цитозольной фракции. Высвобождение АЛТ в кровь происходит при нарушениях внутренней структуры гепатоцитов и повышении проницаемости клеточных мембран, что свойственно как острому вирусному гепатиту, так и рецидивам хронического гепатита . В этой связи АЛТ считается индикаторным ферментом, и к его определению прибегают постоянно при постановке диагноза гепатитов любой природы. Количественное содержание АЛТ в сыворотке обычно измеряется по активности фермента, а не по его абсолютной концентрации. В сыворотке взрослого человека активность АЛТ в норме составляет 6-37 МЕ/л. Энциклопедический Словарь "Вирусные Гепатиты" (Второе издание)

М.С. Балаян, М.И. Михайлов, Москва, издательство "Амипресс", 1999г.

Определение содержания АЛТ - аланиновой трансаминазы (аминотрансферазы) в сыворотке крови один из распространенных и можно сказать рутинных тестов в клинической практике.

Любому практикующему врачу знакома ситуация, когда у больного отмечено повышение АЛТ, но дать интерпретацию этому феномену представляется затруднительным.

Поводом для проведения исследования АЛТ чаще всего является подозрение на острое или хроническое заболевание печение и в связи с этим, прежде всего необходимо исключить ложно позитивное увеличение этого фермента

Перечень лекарственных препаратов, которые могут приводить к увеличению содержания АЛТ в сыворотке крови

Название препарата / Синоним

1. Амиодарон / Кордарон, пацерон, амиокордин, аритмил, седакорон
2. Аторвастатин / Аторвастатин, липитор
3. Карбамазепин / Карбапин, карбасан,стазепин, тегретол,тимонил, финлепсин,финлепсол
4. Ципрофлоксацин / Ципро, афеноксин,ифиципро, ципробай, медоциприн, ципронол, цифран и др.
5. Дитиазем
6. Флуконазол / Дифлазон, дифлюкан,медофлюкон, микосист,тиерлит, флугал,фунголон
7. Глипизид / Глюкотрол
8. Изониазид / Ланиазид,нитразид
9. Кетоконазол / Низорал, ороназол, состатин,эберсепт
10. Ловастатин / Мевакор,азтатин, левамег
11. Метформин / Глюкофаг, дианормет,сиофор
12. Метотрексат / Фолекс
13. Нифедипин / Адалат, анифед, депин, зенусин,кордафен, кордипин, коринфар, никардия,нифедикор, нифекард, нифедикал, нифелат, прокардия, фенигидин
14. Нитрофурантоин / Макробид, макродантин, увамин-ретард, увамин, фурадантин,фурадонин
15. Фенитоин / Дилатин
16. Пиоглитазон / Актос
17. Правастатин / Правахол
18. Преднизон
19. Розиглитазон / Авандия
20. Симвастатин / Вазили, симгал,зокор
21. Тамоксифен / Нолавадекс
22. Урсодиол / Актигал, урсосан, урсофальк
23. Витамин Е / Токоферола ацетат, эвитол

Содержание аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (АСТ) аминотрансфераз наиболее широко используемый маркер поражения паренхимы печени и гепатоцеллюлярного некроза. В норме в сыворотке крови трансферазы присутствуют в незначительных количествах. Все случаи устойчивого повышения уровня трансфераз должны быть расследованы.

Прежде всего необходимо предпринять повторное лабораторно исследование. Повторное исследование некоторых групп лиц например, у доноров, приблизительно в 1/3 случаев даёт нормальные показатели.

Во вторых необходимо внимательно собрать семейный анамнез и провести полное физикальное исследование. Анамнез включает данные о приеме медикаментов, не апробированных лекарственных средств, переливание крови, желтуха или гепатит, семейные случаи заболеваний печени или цирроза, боли в животе, сексуальная активность, системные заболевания – онкологические, диабет, ожирение или быстрая потеря веса тела.

Семейные заболевания печени следует иметь ввиду, в связи с алкогольной болезнью печени, болезнь Вильсона, дефицитом ?1- антитрипсина.

Если уровень АЛТ и АСТ превышает норму менее, чем в 2 раза необходимо наблюдение и немедленное двукратное обследование.
Такая стратегия является оптимальной для пациентов

Клиническое наблюдение за пациентами показывает, что если уровень АЛТ превышает нормальный только на 50%, у большинства из них, после биопсии печени не проводится коррекция терапии.

Таким образом диагностическая биопсия печени чаще показана пациентам, у которых уровень АЛТ по крайней мере в 2 раза превышает нормальный.

Диагностическая значимость степени ферментемии
Для пациентов с изолированным повышением АЛТ или АСТ степень ферментемии имеет значительную диагностическую значимость.

Предлагается следующая условная классификация степени ферментемии

АСТ –аспарагиновая трансаминаза
АЛТ- аланиновая трансаминаза
ЩФ- щелочная фосфатаза
ГГТП- гаммаглютамилтранспептидаза

Незначительное повышение трасфераз типично для неалкогольного жирового поражения печени, включая так называемую «жирную печень» и неалкогольный стеатогепатоз (НАСГ) и хронический вирусный гепатит.

Умеренное повышение может наблюдаться при вирусном или алкогольном гепатите и различных хронических заболеваниях печени с или без цирроза.

Выраженное повышение уровня аминотрансферазы типично для тяжелого острого гепатита, токсического или лекарственного гепатонекроза, шоке или ишемии печени.

Исключительно высокие показатели (более 2000-3000 Е/л) могут наблюдаться при передозировке ацетоаминофена, а так же при применении этого препарата у алкоголиков, при шоке или/и ишемии печени.

Поскольку АЛТ содержится в эритроцитах, следует предотвращать их разрушение при подготовке сыворотки к исследованию. Активность АЛТ может снижаться при хранении сывороточных проб в течение нескольких дней.

Должны ли быть пересмотрены нормативы?

Cуществующие нормативы показателе трансаминаз должны быть пересмотрены в сторону снижения. Такая коррекция послужит улучшению выявления гепатозов и легких форм инфекции гепатита С, хотя и приведет к увеличению количества пациентов с аномальными показателями АЛТ и уменьшит количество доноров со стеатозами.

Существуют мнения, что показатели АЛТ должны быть отдифференцированы с учетом пола и индекса массы тела (ИМТ). Некоторые исследователи считают, что учитывать ИМТ не следует, т.к. у пациентов ожирения повышение АЛТ является отражением существенных нарушений функции печени. Некоторые лаборатории ранжируют показатели АЛТ по половому признаку.

На представленной ниже таблице видно, как влияют возрастные, гендерные факторы и условия провдения исследований на содержание АЛТ в сыворотке крови

М.Ю.Денисов (2001) предлагает ориентироваться на следующие нормативные показатели:

уровень сывороточных трансаминаз: аланиновой - АЛТ (0,1-0,68 мкмоль/л), аспарагиновой - АСТ (0,1-0,45 мкмоль/л);
уровень ГГТП мужчин 15-106 мкмоль/л, женщин 10-66 мкмоль/л);

По соотношению АСТ/АЛТ (коэффициент Де Ритиса) можно судить о тяжести поражения печени. В норме коэффициент Де Ритиса равен 1,3-1,4. Повышение коэффициента Де Ритиса более 1,4 (за счет повышения активности АСТ) наблюдается при тяжелых поражениях печени с разрушением большей части печеночной клетки

Возможные причины повышения уровня аминотрансферазы
Наиболее частые причины увеличения уровня аминотрансфераз – стеатогепатоз (жировая инфильтрация печени), НАСГ, алкогольное поражение печени, хронических гепатит В и С, гемохроматоз, аутоиммунный гепатит.

Предлагается следующий порядок действий при выявлении повышения трансфераз

• Повторить сбор анамнеза в отношении алкогольных привычек с участием членов семьи
• Уточнить факторы риска НАСГ
• Провести обследование на гепатит В и С
• Исключить гемохроматоз
• Исключить менее частые заболевания недостаточность ?1- антитрипсина, болезнь Вильсона, скрытые формы спру (целиакии)

Тесты для идентификации возможных причин повышения аминотрансфераз

Тесты проводимые в том случае, если приведенные выше
тесты - нормальные

Алкогольная болезнь печени
Алкогольная болезнь печени (АБП) - одна из самых распространенных причин хронических заболеваний печени в США.

Развивается у пациентов, которые потребляют более чем 70-80 гр.алкоголя в день (5 стандартных доз “drink» в день), а у женщин 2 стандартные дозы в день. Диагноз АБП подтверждается увеличением содержание трасфераз при соотношении АСТ :АЛТ по крайней мере 2:1. Уровень трансфераз – полезный тест для выявления злоупотребления алкоголем. Повышение АСТ является более специфичным тестом для выявления злоупотребления алкоголем.

В этом случае полезно так же выявление ГГТП. Повышение содержания ГГТП более, чем в 2 раза при соотношении АСТ :АЛТ по крайней мере 2:1 – серъезный аргумент в пользу алкогольного заболевания печени.

Роль медикаментов, трав и других субстанций
Дотошный сбор анамнеза и анализ лабораторных данных важен для диагностики медикаментозно-идуцированных повышений аминотрансфераз. Медикаментозные и химически-индуцированные поражения печени составляют 1-2% случаев хронического гепатита. Хронические поражения печени связаны с антибиотиками, противоэпилептическими препаратами, ингибитомами гидроксиметилглутарил-СоА редуктазы, НПВС и противотуберкулезными препаратами

Наиболее легкий способ установить связь повышения аминотрансферазы с каким либо препаратом – отменить его и наблюдать, как это повлияет на её уровень. Без отмены препарата эту связь невозможно установить.

Вирусный гепатит
Высокий риск хронического гепатита С (HCV) у пациентов с парентеральными введениями, наркоманов, татуированных лиц, сексуальных меньшинств. Наиболее эффективный способ диагностики - определение антител к вирусу HCV (чувствительность свыше 90%), что обычно подтверждается ПЦР.

У большинства больных с HCV инфекцией повышение АЛТ в 1,5 –2 раза выше, чем АСТ. При развитии цирроза у больных с вирусными гепатитами соотношение АЛТ/АСТ нормализуется или АСТ несколько повышено.

Титр HВV ДНК более 105 копий/в мл и повышение уровня АЛТ является показанием для биопсии печени и противовирусной терапии.

Аутоиммунный гепатит
Аутоиммунный гепатит (АИГ) чаще встречается у молодых женщин среднего возраста. Сотношение мужчин и женщин составляет 4:1.Определение содержания белков в сыворотке крови – полезный скрининговый тест.

У более чем 80% больных с АИГ отмечается гипергаммаглобулинемия. Превышение нормативных показателей более чем в 2 раза очень важно для установления диагноза. К дополнительным серологическим тестам относятся определения антиядерных антител, антигладкомышечных антител, антител против гладкой мускулатуры, печеночно-почечных микросомальные антитела, но они иногда бывают отрицательны Для достоверной диагностики требуется биопсия.

Неалкогольное жировое заболевание печени (НАЖЗП)
Распространенность НАЖЗП среди населения США составляет 20% (!!!), а ориентировочная распространенность НАСГ 3% В отличе от пациентов с алкогольным жировым гепатозом соотношение АСТ/АЛТ у пациентов с НАСГ менее, чем 1:1.

Традиционно считают, что что НАСГ более часто поражает тучных, диабетиков, женщин среднего возраста. В настоящее время установлено, что НАСГ может поражать и не тучных людей без диабета.

Жировые поражения печени могут быть связаны с медикаментами такими как преднизолон, метотрексат, синтетические эстрогены, амиодарон, тамоксифен, нифедипин, и дитиазем. НАСГ может быть следствием массивного воздействия органических растворителей, длителельного парентерального питания и неторых редких наследственых заболеваний.

У ряда пациентов НАСГ может эволюционировать в цирроз и поэтому насколько агрессивными диагностическими методами мы должны пользоваться - неоднозначный вопрос.

УЗИ или КТ часто помогают идентифицировать «жирную печень», но эффективных методик её лечения в настоящее время нет. Витамин Е, урсодиол, и медикаменты применяемые для лечения сахарного диабета второго типа интенсивно исследуются в связи с этим.

В настоящее время базисное лечение состоит в нормализации веса, контроле диабета и лечении гиперлипидемии.

Другие менее частые причины повышения уровня аминотрасфераз
Учитывая наличие других причин повышения аминотрасфераз, пациент должен быть обследован для исключения следующих заболеваний. Эти заболевания встречаются сравнительно не часто. Для подтверждения диагноза часто требуется биопсия.

Гемохроматоз (ГХ). Это заболевание встречается у 1 из 300 людей общей популяции. При ГХ повышен ферритин в сыворотке крови и повышен процент насыщения железа и подтверждается наличием 2 копий HFE - гена.

Характерные проявления: у пациента 40-50 лет наблюдается летаргия, артралгия, снижение либидо, но часто бывают случаи бессимтомные. В связи с этим начало лечения запаздывает. Необходимо думать о ГХ при незначительном повышении печеночных ферментов.

Болезнь Вильсона (БВ). Генетически детерминированное нарушение билиарной экскреции меди. БВ может проявляться исключительно только повышением уровня печеночных ферментов. Проявляется заболевание в возрасте от 5 до 25 лет, но диагностируется чаще к 40 годам. Встречается приблизительно у 1 из 30000 людей. Специфический симптом кольца Кайзера Флейшера, низкий уровень церулоплазмина, повышение выделения меди с мочой, высокая концентрация меди в печени.

Дефицит ?1- антитрипсина. Не редкое наследственное заболевание молодых людей белой расы, поражающее печень. Снижение ?1- антитрипсина сотавляет до 20% от нормы и снижение ?1- глобулина при электрофорезе. Подтверждается диагноз путем определения фенотипа ингибитора протеазы т.к при воспалительных заболеваниях наблюдается повышение ?1- антитрипсина, что может давать ложно отрицательные результаты.

Малосимтомная целиакия (спру). Целиакия-спру частая причина измененных печеночных тестов. Диагностируется на основании определения антиглиадиновых, и тканевых трансглутаминазных антител. Эти показатели должны определяться особенно в тех случаях когда отмечается потеря веса, напряжение живота, флатуленция и стеаторея (хотя эти симптомы могут и отсутствовать). По последним данным целиакия-спру была причиной стойкого повышения содержания аминотрансфераз у 14 из 140 пациентов направленных в гепатологическую клинику.

Причины повышения АЛТ

Повышения АЛТ может наблюдаться у пациентов с обструктивными гепатобилиарными заболеваниям, инфильтративными заболеванимяи печени, включая первичные и метастатические опухоли, лекарственно-индуцированные заболевания печени, первичный билиарный цирроз.

Легкое увеличение АЛТ наблюдается в первом триместре беременности и физиологическом росте костей и не часто у пожилых пациентов старше 50 лет. Диагностике помогает определение сывороточной 5`нуклеотидазы или уровня ГГТП, которые повышаются одновременно с АЛТ при заболеваниях печени.

Причины повышения билирубина

Повышение коньюгированного билирубина может встречаться при вирусных, химических, или алкоголь-индуцированных поражениях, а так же при обструкции желчных путей и при циррозе.

Синдром Жильбера - наиболее частая причина повышения уровня неконьюгированного билирубина при нормальных печеночных тестах – встречается у 5% в популяции. Гемолиз может быть диффренцирован от болезни Жильбера по содержанию ретикулоцитов, количества эритроцитов и микроскопии крови. Для гемолиза типичен ретикулоцитоз, аномальная микроскопия, тогда как при болезни Жильбера эти показатели нормальны.

Когда применять визуализирующие методы и биопсию?

Резервируйте применение визуализирующих методов для тех случаев, когда повышены АЛТ и/или АСТ, а все другие тесты нормальны.

Особенно полезна визуализация когда АЛТ или ГГТП повышены. Исследования должны быть направлены на выявление билиарной обструкции внутрипеченочной (опухоль печени) или внепеченочной (опухоли или камни закупоривающие желчные ходы).

Биопсия печени показана тем пациентам, у которых АСТ или АЛТ повышено более, чем в 2 раза по сравнению с нормой и другие пченочные пробы или визуализирующие методы негативны.

Важный клинический вывод:

«Если уровень АЛТ и АСТ увеличен менее, чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы и не идентифицируется хроническое заболевание печени рекомендуется только наблюдение»

Основой для этой заметки послужила статья:

MARSHALL M. KAPLAN, EMMET B. KEEFFE. What do abnormal liver function test results really mean. опубликованная в «Patient Care For The Nurse Practitioner, May 2003».