Место современных бета-адреноблокаторов в лечении артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца.

_Title Место современных бета-адреноблокаторов в лечении артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца.
_Author
_Keywords

Профессор А.Л. Верткин, доцент А.В. Тополянский, доцент О.Б. Талибов, к.м.н. Барабашкина А.В., врач Васильева А.В.Кафедра клинической фармакологии Московского государственного медико-стоматологического университета (МГМСУ)

Современную кардиологию невозможно себе представить без ß-адреноблокаторов. При отсутствии противопоказаний они показаны всем больным ишемической болезнью сердца как эффективные антиангинальные средства, препараты, снижающие риск развития инфаркта миокарда при нестабильной стенокардии, а в случае развившегося инфаркта – уменьшающие зону некроза и риск фибрилляции желудочков и предупреждающие внезапную смерть после перенесенного инфаркта миокарда.

ß-адреноблокаторы высоко эффективны при сердечной недостаточности, особенно в случае тахикардии с ЧСС более 80 уд/мин, низкой фракции выброса. Согласно результатам мета-анализа, проведенного Heidenreich P . A . et al . (1997), применение ß-адреноблокаторов позволяет снизить летальность и частоту госпитализаций по поводу сердечной недостаточности примерно на 38%.

ß-адреноблокаторы являются препаратами первого выбора при артериальной гипертензии, уменьшая частоту развития инсультов на 42%. Они обладают высокой антиаритмической активностью при нарушениях сердечного ритма (наджелудочковой тахикардии, тахисистолической форме мерцания предсердий, суправентрикулярной и желудочковой экстра­систолии), синдроме «удлиненного QT». ß-адреноблокаторы эффективно используются при вегетативных кризах (панических атаках), тиреотоксикозе, гипертрофической кардиомиопатии, расслаивающей аневризме аорты, пролапсе митрального клапана, эссенциальном треморе, абстинентном синдроме при наркомании и алкоголизме.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ß-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ

β-адреноблокаторы блокируют ß -адренорецепторы, расположенные в различных органах. Различают 2 основных вида ß -адренорецепторов. Первые расположены в сердце и островковой части поджелудочной железы, вторые – в стенках артерий, легких, мочевом пузыре, матке.

Эффекты стимуляции ß 1 -адренорецепторов заклю­чаются в учащении синусового ритма, улучшении внутрисердечной проводи­мости, повышении возбудимости миокарда, усилении сокращений сердечной мышцы (положительные хроно-, дромо-, батмо-, инотропный эффекты). Стимуляция ß 2 -адренорецепторов приводит к расслаблению глад­ких мышц бронхов и сосудов (табл. 1).

Таблица 1.Эффекты стимуляции ß-адренорецепторов.





















Тип адренорецептора


Локализация


Результат стимуляции


ß 1 -рецепторы


синусовый узел




миокард


коронарные артерии


атриовентрикулярный (АВ) узел


пучок и ножки Гиса


печень, скелетные мышцы


повышение возбудимости, увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС)


увеличение силы сокращений


расширение


увеличение проводимости


повышение автоматизма


увеличение гликогенеза


ß 2 -рецепторы


артериолы, артерии, вены


мускулатура бронхов


матка беременной женщины



островки Лангерганса (ß-кл)



жировая ткань


релаксация


расслабление


ослабление и прекращение сокращений


повышение секреции инсулина


увеличение липолиза


ß 1 и ß 2 -


рецепторы


юкстагломерулярный аппарат почек (ЮГА)


увеличение высвобождения ренина


Способность блокировать вли­яние медиаторов на ß-адренорецепторы миокарда и ослабление влияния катехоламинов на мембранную аденилатциклазу кардиомиоцитов с уменьше­нием образования цАМФ определяет фармакодинамику ß-адреноблокаторов – их отрицательное ино-, батмо, дромо- и хронотропное действие, антиангинальный, гипотензивный и антиаритмический эффекты.

Влияние на ß 2 -адренорецепторы обусловливает значительную часть побочных действий и противопоказаний к применению ß-адреноблокаторов, в частности, бронхоспазм, сужение периферических сосудов и увеличение общего периферического сопротивления.

КЛАССИФИКАЦИЯ ß-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ

Принципы классификации ß-адреноблокаторов основаны на нескольких свойствах: кардиоселективность, внутренняя симпатомиметическая активность, наличие вазодилатирующих свойств, продолжительность действия. Также они отличаются по липо- и гидрофильности.

К неселективным ß -адренобокаторам относят окспренолол, альпренолол, пропранолол, пиндолол, соталол, тимолол, надолол и другие. Кардиоселективные ß -адренобокаторы (бисопролол, атенолол, бетаксолол, эсмолол, метопролол, практолол, ацебутолол) в меньшей степени оказывают воздействие на другие органы, в том числе и на матку. Это позволяет уменьшить частоту побочных эффектов и, в какой-то степени, расширить применение этих ß -адренобокаторов при сопутствующей патологии. Следует помнить, что кардиоселективность - понятие относительное. Она проявляется только при применении малых доз указанных препаратов, тогда как в средних и высоких дозах селективные ß -адренобокаторы так же, как и неселективные, блокируют ß -адренорецепторы, расположенные в других органах. Вместе с тем, ß 1 -адреноблокаторы меньше влияют на периферические сосуды (симптом холодных рук и ног), бронхи и не вызывают гипогликемию (стимуляция глюконеогенеза в печени идет через ß 2 -адренорецепторы). К α-β–адреноблокаторам относят лабеталол, а формула β 1 α-адреноблокатора пока находится только в стадии поиска.

Некоторые из ß -адреноблокаторов обладают внутренней симпатомиметической активностью (ВСМА), т.е. вместо антагонистической они обладают частичной агонистической активностью, за счет чего некоторые эффекты классических ß -адреноблокаторов ослабевают. К таким ß -адреноблокаторам относят ацебутолол, карведилол, лабетолол, окспренолол, пенбутолол и пиндолол. В кардиологии ß -адреноблокаторы с ВСМА ушли в прошлое, так как они не обладают благоприятным влиянием на прогноз у больных с ишемической болезнью сердца.

ß-адреноблокаторы классифицируются также по продолжительности действия: длительного действия (надолол, атенолол, бетаксолол, бисопролол), сверхкороткого действия (эсмолол).

Наконец, выделяют ß-адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами: некардиоселективные - буциндолол, лабетолол, пиндолол; кардиоселективные - карведилол, небиволол, целипролол, (табл. 2).

Таблица 2.Классификация ß-адреноблокаторов [Bristow M . R. , 1998 ] . 

























Поколение


Свойства


Типичный представитель


1 поколение


Неселективные: ß 1 /ß 2 =1


Пропранолол, тимолол


2 поколение


Кардиоселективные: ß 1 /ß 2 > 10


Метопролол, атенолол, бисопролол


3 поколение:
b -адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами


Неселективные



Селективные


Бусиндолол, карведилол



Небиволол


4 поколение


бета-адреноблокатор для НК


Нет


Механизм вазодилатирующего эффекта у различных препаратов различен: например, у лабетолола он опосредован блокадой альфа-рецепторов сосудов. В последние годы интерес практических врачей привлек именно небиволол, отличающийся, помимо высокой селективности, способностью вызывать вазодилатацию за счет модулирующего влияния на выделение окиси азота ( NO ) эндотелием сосудов. Последняя особенность препарата представляется настолько важной, что некоторые авторы предлагают считать небиволол бета-адреноблокатором третьего поколения

ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОДИНАМИКИ ß-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ

Сравнительные показатели кардиоселективности некоторых ß-адреноблокаторов представлены в таблице 3.

Таблица 3.Сравнительные показатели кардиоселективности некоторых ß-адреноблокаторов.























Препарат


Коэффициент селективности (отношение силы связывания с ß 1 -адренорецепторами к силе связывания с ß 2 -адренорецепторами)


Небиволол


288


Атенолол


15


Метопролол


25


Бисопролол


26


Пропранолол


1,9


Согласно результатам исследований in vitro сила связывания небиволола с ß 1 -адренорецепторами превосходит силу связывания с ß 2 -адренорецепторами почти в 290 раз. По этому показателю препарат опережает другие представители группы ß-адреноблокаторов (табл. 3). Это способствует меньшему риску развития побочных эффектов, связанных со стимуляцией ß 2 -адренорецепторов (бронхоспазм, вазоконстрикци я и т.д.).

Эти данные нашли свое подтверждение в клинических исследованиях. Так, Nuttall S . L . и соавт. (2003) оценили способность трех различных ß-адреноблокаторов (атенолола, бисопролола и небиволола) блокировать эффекты тебуталина, вызывающего учащение сердечного ритма, повышение систолического артериального давления, падение уровня калия, повышение уровня глюкозы в сыворотке крови. Судя по влиянию на гемодинамику и биохимические показатели у 24 здоровых добровольцев, атенолол в дозе 100 мг в сутки обладает наибольшей ß 2 -блокирующей активностью, небиволол в дозе 5 мг в сутки – наименьшей, а бисопролол в дозе 10 мг в сутки и атенолол в дозе 50 мг в сутки заняли промежуточное положение.

Как было отмечено выше, небиволол, помимо высокой кардиоселективности, способен вызывать вазодилатацию за счет модулирующего влияния на высвобождение окиси азота эндотелием сосудов (рис. 1).



Рис. 1. Небиволол модулирует синтез эндогенной окиси азота клетками эндотелия.

Окись азота, помимо вазодилатирующего эффекта, обладает антиагрегантным и антиатеросклеротическим действием, тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток и таким образом предотвращает сосудистое ремоделирование (табл. 4). Соответственно, повышение синтеза окиси азота под влиянием небиволола обусловливает ангиопротективное действие путем нормализации базального тонуса кровеносных сосудов, антиагрегантного, антипролиферативного и антиоксидантного влияния.

Таблица 4. Клиническое значение воздействия окиси азота на различные ткани организма (экспериментальные данные, по Moncada S . et al ., 1991; Scott - Burden T ., Vanhoutte P . M ., 1994; Vanhoutte P . M ., 1991).




















Эффекты окиси азота


(Возможное) значение


Релаксация гладкой мускулатуры


Вазодилатация, снижение периферического сопротивления


Ингибирование активации тромбоцитов


Антитромботическое действие


Ингибирование адгезии и инфильтрации моноцитов


Антиатеросклеротическое действие


Ингибирование пролиферации гладкой мускулатуры


Антиатеросклеротическое действие, ингибирование сосудистого ремоделирования



Клиническое значение воздействия окиси азота на различные ткани организма (экспериментальные данные, по Moncada S . et al ., 1991; Scott - Burden T ., Vanhoutte P . M ., 1994; Vanhoutte P . M ., 1991).

Как и другие ß -адреноблокаторы, небиволол препятствует ишемическому повреждению кардиомиоцитов, обладая при этом дополнительным механизмом посредством окиси азота, вызывающей дилатацию коронарных артерий. В то же время, за счет вазодилатирующих свойств небиволол снижает общее периферическое сопротивление (что особенно важно для пациентов с облитерирующими заболеваниями артерий), уменьшает пред- и постнагрузку, улучшает сократительную способность миокарда, увеличивая ударный, минутный объемы и фракцию выброса.

Таким образом, как и другие бета-адреноблокаторов, небиволол обладает кардиопротективным действием, но, в отличие от них, не оказывает отрицательного инотропного действия.

ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ß-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ

Особенности фармакокинетики наиболее часто применяемых ß-адреноблокаторов представлены в таблице 5.

Таблица 5. Особенности фармакокинетики некоторых бета-адреноблокаторов.



































Препарат


Биодоступность


(%)



Период полувыведения


Небиволол


96% у «медленных» метаболизаторов,


12% - у «быстрых»


+++


10-11 ч


Атенолол


40-60


-


3-6 ч


Метопролол


40-50


+


3-6 ч


Бисопролол


90


++


10-12 ч


Пропранол


20-30


+++


3-5 ч


В исследовании Van Peer et al . (1991) фармакокинетика небиволола изучалась у здоровых добровольцев, больных артериальной гипертензией различного возраста, а также у лиц с почечной недостаточностью. Являясь высоколипофильным препаратом, небиволол после приема внутрь хорошо всасывается, прием пищи не влияет на его всасывание. Биодоступность препарата зависит от выраженности пресистемного метаболизма в печени, предопределенного генетически. У «медленных» метаболизаторов биодоступность составляет 96%, у «быстрых» - только 12%. В то же время, гидроксиметаболиты небиволола также обладают фармакологической активностью, так что значимого различия фармакологических эффектов препарата в зависимости от метаболизаторов нет.

Максимальная концентрация небиволола достигается в крови через 0,5-2 ч после его приема, период полувыведения препарата составляет 10-11 ч, а период полувыведения метаболитов – 20 ч, что позволяет применять препарат один раз в сутки. Небиволол имеет сбалансированное выделение: 38% принятого препарата выводится почками в виде неактивных метаболитов, 48% - кишечником. При повторных приемах концентрация препарата и его фармакодинамические эффекты усиливаются вследствие кумуляции и образования длительно действующих метаболитов.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ НЕБИВОЛОЛА ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Гипотензивное действие большинства β-адреноблокаторов наступает позже антиаритмического и антиангинального и требует более высоких доз. Эффект препаратов проявляется через несколько дней с достижением своего максимума спустя недели. Гипотензивный эффект одинаково выражен в положении стоя и лежа, то есть β-блокаторы не вызывают ортостатической гипотензии. Гипотензивное действие ß-адреноблокаторов обусловлено, главным образом, уменьшением частоты и силы сердечных сокращений (отрицательное хроно- и инотропное действие), сердечного выброса, секреции и концентрации ренина в плазме; перестройкой барорецепторных механизмов дуги аорты и сино-каротидного синуса; угнетающим действием на ЦНС и влиянием на сосудодвигательные центры (свойство липофильных ß -адреноблокаторов). Дополнительное гипотензивное действие небиволола обеспечивается еще и его вазодилатирующими свойствами, обусловленными модулирующим влиянием на высвобождение окиси азота.

В 65 исследованиях, включавших 2874 пациента, небиволол в качестве монотерапии оказался эффективен в 70% случаев. Его эффективность в различных дозах (от 0,5 до 30 мг в сутки) при артериальной гипертензии оценена в ряде исследований, включавших более 1000 пациентов. Показано дозозависимое действие препарата ( Van Nueten L . et al ., 1994); оптимальное гипотензивное действие наблюдалось при использовании препарата в дозе 5 мг в сутки, при увеличении дозы до 10 мг в сутки значительного увеличения эффекта не отмечалось. После приема первой дозы существенное гипотензивное действие наблюдается в период от 2 до 8 ч, при этом постуральной гипертензии не отмечено. Полный эффект развивается у большинства пациентов через 2 недели. При длительном (в течении 3 лет) наблюдении ослабления гипотензивного действия небиволола отмечено не было.

Для оценки выраженности и продолжительности гипотензивного действия пролонгированных препаратов Управление США по контролю за лекарствами и продуктами (FDA) предложило в 1988-1990 гг. использовать коэффициент «конечный/пиковый» (trough/peak, Т/Р), т.е. соотношение между наименьшим снижением систолического или диастолического давления в конце междозового интервала и максимальным его снижением на высоте эффекта препарата. Оптимальной представляется гипотензивная терапия, при которой отсутствуют значительные колебания АД в течение суток, т.е. этот коэффициент должен стремиться к единице или 100%. По рекомендациям FDA коэффициент «конечный/пиковый» должен быть не менее 50%, т.е. современные гипотензивные средства должны обеспечивать снижение АД через 24 ч после приема не менее чем на 50% от снижения показателей в период максимального гипотензивного действия. Невысокие колебания АД способствуют уменьшению повреждения сосудистой стенки, а следовательно, улучшают прогноз заболевания. Для небиволола этот коэффициент составляет около 90%, что позволяет обеспечить эффективный контроль АД между приемами препарата (рис.2).

1. Небиволол (Korlipara К . et al., 1994, Schelling A. et al., 1994)

2. Эналаприл (Schelling A. et al., 1994)

3. Нифедипин (Zannad F. et al., 1996)

4. Амлодипин (Zannad F. et al., 1996)




Рис. 2. Индекс "конечный/пиковый" (trough/peak) гипотензивных препаратов.

По данным амбулаторного суточного АД-мониторирования небиволол в однократной дозе 5 мг статистически значимо снижает уровень систолического и диастолического АД в течение 24 ч, сохраняя нормальный циркадный ритм, т.е. негативного влияния на суточные колебания АД не отмечено.

По данным Nan Nueten L . et al . (1994) небиволол в режиме монотерапии оказался эффективен (т.е. снизил диастолическое АД до уровня ниже 90 мм рт.ст. или более чем на 10 мм рт.ст.) у 63,9% пациентов через 2 недели от начала лечения, у 71,3% - через 4 недели и у 76,5% - через 3 месяца. Эффективность препарата не зависит от возраста пациента, массы тела, наличия или отсутствия сахарного диабета, гипертрофии левого желудочка, курения или приема алкоголя.

По данным ряда исследований (табл. 6), гипотензивное действие небиволола, по крайней мере, не уступает действию других гипотензивных средств – ß-адреноблокаторов (атенолола, метопролола), ингибиторов АПФ (эналаприла), антагонистов кальция (нифедипина). Так, Kamp O . et al . (2003) провели сравнительную оценку влияния небиволола (5 мг/сут однократно) и атенолола (100 мг/сут однократно) на уровень АД, ЧСС, систолическую и диастолическую функции левого желудочка у 25 пациентов с неосложненной эссенциальной артериальной гипертензией. Оба препарата в одинаковой степени снижали уровень артериального давления, однако небиволол, в отличие от атенолола, в меньшей степени влиял на ЧСС. Динамика ударного объема, сердечного индекса, периферического сосудистого сопротивления, фракции выброса при приеме небиволола была более благоприятной, в то время как атенолол вызывал снижение сердечного выброса и фракции выброса, а также увеличение периферического сопротивления.

Таблица 6. Эффективность небиволола при артериальной гипертензии по сравнению. 









































Авторы


Препараты и дозы


N


Длительность лечения


Снижение САД/снижение ДАД (мм рт.ст)


Van Nueten L. et al., 1998


Небиволол (5 мг/сут)


Атенолол (50 мг/сут)


Плацебо


119


12 1


124


4 нед


16/12


17/11


6/4,5


Uhlir O., Van Nueten L., 1993


Небиволол (5 мг/сут)


Метопролол (200 мг/сут)


73


67


12 нед


20/17


15/16


Lacourciere Y ., 1994


Небиволол (2,5 -10 мг/сут)


Лизиноприл (10-40 мг/сут)


14


15


8 нед


13/9/11,7


17,8/9,9


Van Nueten et al., 1998


Небиволол (5 мг/сут)


Нифедипин-ретард (40 мг/сут)


211


209


12 нед


13,3/11,7


15/11,2


Van Nueten L. et al., 1997


Небиволол (5 мг/сут)


Эналаприл (10 мг/сут)


208


211


12 нед


15/11,2


12/9,9


ЭФФЕКТИВНОСТЬ НЕБИВОЛОЛА ПРИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

Антиишемическое действие ß-адреноблокаторов обусловлено, преж­де всего, снижением потребности миокарда в кислороде за счет влияния на ß 1 -адренорецепторы и уменьшения частоты сердечных сокращений (отрицательное хронотропное действие) и их силы (отрицательное инотропное действие). Кроме того, ß-адреноблокаторы могут улучшать перфузию миокарда за счет: 1) уменьшения диастоличес­кого давления в левом желудочке и, соответственно, увеличения градиен­та давления, обуславливающего коронарную перфузию во время диастолы; 2) удлинения диастолы (отрицательное хронотропное действие).

Небиволол, как и другие бета-адреноблокаторы, обладает антиишемическим действием, снижая потребность миокарда в кислороде за счет снижения частоты сердечных сокращений. Кроме того, будучи вазодилататором, небивалол снижает пред- и постнагрузку на миокард. Наконец, определенную роль может играть способность препарата индуцировать эндотелийзависимую релаксацию коронарных артерий. При этом, в отличие от других бета-адреноблокаторов, небиволол не снижает сократительную способность миокарда.

В исследовании Ulvenstam G . (1991) оптимальный антиангинальный эффект при минимальных нежелательных явлениях отмечен при использовании небиволола в дозе 5 мг в сутки. При проведении нагрузочной пробы у больных стенокардией напряжения через 4 и через 8 ч после приема небиволола отмечено стабильное увеличение времени до развития ангинозного приступа и до появления депрессии сегмента ST на ЭКГ. Антиангинальная и антиишемическая активность небиволола , по меньшей мере , не уступает эффективности атенолола и метопролола.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ НЕБИВОЛОЛА ПРИ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ.

При сердечной недостаточности применение ß-адреноблокаторов позволяет нивелировать отрицательные воздействие гиперактивации симпато-адреналовой системы, ведущее к дисфункции и гибели кардиомиоцитов, хронической тахикардии и ухудшению гемодинамики, снижению плотности и аффинности ß-адренорецепторов, гипертрофии миокарда, провоцирующей ишемию миокарда и нарушения сердечного ритма. Доказана эффективность применения трех бета-адреноблокаторов при сердечной недостаточности – бисопролола (исследование CIBIS ), метопролола ( MDS study ) и карведилола ( US Carvedilol HF Study ). В то же время, уникальный механизм действия невиболола позволяет предполагать его высокую эффективность при сердечной недостаточности. Препарат не только обладает кардиопротективным действием (снижает тонус симпатической нервной системы, обладает антигипоксическим действием на кардиомиоциты), стабилизирует ритм сердца (повышает порог фибрилляции желудочков и вариабельность сердечного ритма, снижает частоту сердечных сокращений), но и способствует гемодинамической разгрузке миокарда, расширяя артерии и вены, а также улучшает сократимость миокарда, повышая сердечный выброс.

В литературе имеются первые результаты клинических исследований, посвященных эффективности и безопасности применения небиволола при застойной сердечной недостаточности. Так, по данным Wisenbaugh T . et al . (1993), на фоне трехмесячной терапии невибололом у 24 пациентов с дилатационной кардиопатией и ЗСН II - III ФК по NYHA отмечено статистически значимое снижение ЧСС и увеличение фракции выброса, снижение общего периферического сопротивления и конечного диастолического давления, уменьшение массы левого желудочка, улучшение диастолической функции миокарда (рис. 3).



Рис. 3. Влияние трехмесячного лечения небивололом на параметры внутрисердечной и системной гемодинамики при сердечной недостаточности. ФВ - фракция выброса, КДДлж - конечно-диастолическое давление левого желудочка, ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление ( Wisenbaugh T . et al ., 1993).

Сходные результаты получили Wolf S . C. et al . (2003) в двойном-слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании, включившем 12 пациентов с хронической сердечной недостаточностью и фракцией выброса 13-39%, получавших в дополнение к стандартной терапии небиволол в дозе 2,5-5 мг в сутки или плацебо в течение 3 месяцев. Под влиянием небиволола отмечено увеличение фракции выброса (в среднем с 29,8 до 41,2%) на фоне хорошей переносимости препарата.

ПРИМЕНЕНИЕ НЕБИВОЛОЛА ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ.

У больных сахарным диабетом небиволол не влияет на уровень гликозилированного гемоглобина и глюкозы крови, снижает уровень триглицеридов, тормозит развитие ангиопатии и атеросклероза, расширяет сосуды и улучшает тканевой кровоток. Применение небиволола у больных сахарным диабетом II типа и мягкой артериальной гипертензией позволяет достигнуть рекомендуемого уровня АД у подавляющего большинства пациентов, при этом декомпенсации углеводного обмена или нарастания уровня холестерина и триглицеридов не отмечено. Таким образом, применение препарата целесообразно у больных с метаболическим синдромом Х (при сочетании артериальной гипертензии, нарушенной толерантности к глюкозе и ожирения). В то же время, как и другие препараты этой группы, небиволол может маскировать признаки гипогликемии.

ПРИМЕНЕНИЕ НЕБИВОЛОЛА ПРИ ЭРЕКТИЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ.

Под эректильной дисфункцией (ЭД) понимают неспособность достигать и/или поддерживать эрекцию, достаточную для удовлетворения сексуальной активности. По современным представлениям, эрекция является сложным нейро-сосудистым явлением, в происхождении которого играют роль сексуальная стимуляция, высвобождение оксида азота и накопление цГМФ в кавернозной ткани, что ведет к расслаблению гладкомышечных клеток. Обратный процесс регулируется фосфодиэстеразой 5-го типа (ФДЭ-5). При эректильной дисфункции отмечается дефицит цГМФ, обусловленный различными патогенетическими факторами, и его разрушение ФДЭ-5 приводит к недостаточной эрекции или отсутствию таковой. В основе ЭД в большинстве случаев лежат сосудистые нарушения . По данным Roth A. et al. (2003) частота ЭД среди больных артериальной гипертензией составляет 46%. Ряд авторов, в частности Greenstein A. et al.(1997), Kirby M. et al.(2001), Solomon H. et al . (2003), предполагают, что ЭД может служить маркером сердечно-сосудистых заболеваний, а по степени ее тяжести можно судить о прогрессировании ишемической болезни сердца.

С другой стороны, возникновение ЭД часто связывают с приемом гипотензивных средств, особенно – тиазидных диуретиков и b -адреноблокаторов. Ko D.T. и соавт. (2002) провели метаанализ и оценили безопасность применения b -адреноблокаторов при артериальной гипертензии и ИБС. В метаанализ были включены результаты 15 исследований (более 35 000 пациентов). Показано, что применение препаратов этой группы связано с небольшим, но статистически значимым риском возникновения сексуальной дисфункции (1 дополнительный случай на каждые 199 пациентов, получавших лечение b -адреноблокаторами в течение года). b -адреноблокаторы первых поколений чаще вызывают ЭД, чем современные препараты, и их способность вызывать ЭД не зависит от степени липофильности.

Небиволол, будучи высокоселективным препаратом и обладая вазодилатирующим действием, не оказывает негативного влияния на сексуальную функцию мужчин. Теоретическое обоснование этого заключается в следующем: в кавернозной ткани недавно идентифицированы ß 3 -адренорецепторы, стимуляция которых приводит к опосредованной цГМФ вазодилатации [ Cirino G. et al., 2003 ] . Блокированием этих рецепторов может объясняться способность большинства бета-адреноблокаторов (особенно, неселективных) вызывать ЭД. В то же время, э кспериментальные данные свидетельствуют о том, что опосредованное окисью азота вазодилатирующее действие небиволола отчасти обусловлено его агонизмом к ß 3 - адренорецепторам.

Темой, заслуживающей отдельного рассмотрения, является взаимодействие небиволола с ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ - 5), применяемыми для лечения ЭД. Ингибиторы ФДЭ-5 усиливают релаксирующий эффект оксида азота путем ингибирования ФДЭ­5 и повышения концентрации цГМФ при сексуальном возбуждении, увеличивают , таким образом , приток крови к пещеристому телу и способству ю т возникновению и поддержанию физиологической эрекции. Небиволол, влияющий на выделение окиси азота, теоретически способен взаимодействовать с ингибиторами ФДЭ-5, снижая сосудистый тонус. Взаимодействие небиволола и ингибитора ФДЭ-5 тадалафила у 20 пациентов с артериальной гипертензией и ЭД оценено нами в слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, где изучались колебания АД и частота наступления ортостатической гипотензии. После 5-дневного «отмывочного» периода, во время которого пациенты не получали никакой гипотензивной терапии, начиналось лечение небивололом в дозе 5 мг 1 раз в сутки. На 12-й день пациенты рандомизировались в параллельные группы – в первой осуществлялся однократный прием 20 мг тадалафила, во второй плацебо. Затем, на 21 сутки, осуществлялся перекрест – пациенты, ранее получавшие тадалафил, получали плацебо и наоборот. АД в положениях сидя и стоя регистрировалось до приема тадалафила/плацебо, затем через 1, 2, 3, 6, 8, 12, 24, 36 и 48 ч. Критерием ортостатической гипотензии считали снижение САД более чем на 20% и/или ДАД более чем на 10% в положении стоя. Через 7 дней после начала лечения небивололом было отмечен значимый гипотензивный эффект – снижение АД со 160,7 ± 11,0/96,7 ± 5,9 до 149,1 ± 11,1/90,7 ± 7,9 мм рт.ст. ( p
ПРИМЕНЕНИЕ НЕБИВОЛОЛА ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ

Для коррекции повышенного АД у беременных традиционно используют β-адреноблокаторы. С целью оценить влияние небиволола на уровень АД, эндотелий-зависимую вазодилатацию сосудов (ЭЗВД), частоту развития гестоза мы обследовали 15 женщин в возрасте 20-40 лет со сроком беременности 6-30 недель (10 беременных с эссенциальной артериальной гипертензией и 5 беременных с гестационной артериальной гипертензией). В качестве гипотензивных препаратов использовали небиволол 2,5-5 мг/сут (8 женщин) или атенолол 25-50 мг/сут (7 женщин). До и после 4-недельного курса гипотензивной терапии выполняли стандартное клиническое и лабораторно-диагностическое обследование матери и плода, АД-мониторирование и пробу с реактивной гиперемией плечевой артерии для оценки ЭЗВД.

Гипотензивные эффекты атенолола и небиволола были сопоставимы. Среднее САД при приеме атенолола уменьшилось с 156 мм.рт.ст. до 122 мм.рт.ст., ДАД - с 100 мм.рт.ст. до 79 мм.рт.ст. Под влиянием небиволола среднее САД уменьшилось с 155 мм.рт.ст. до 121 мм.рт.ст. (р>0,01), ДАД - с 121 мм.рт.ст. до 78 мм.рт.ст (р>0,01). В группе женщин, принимавших атенолол ЭЗВД не изменилась (7,1 % до и 7,0% через 4 недели после начала терапии), а небиволол увеличивал прирост диаметра плечевой артерии с 7,3% до 10,5% (р
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ НЕБИВОЛОЛА

В исследовании Van Nueten L . et al . (1994) были оценены нежелательные явления у 932 пациентов, получавших терапию небивололом. В целом, частота побочных эффектов небиволола оказалась сравнимой с плацебо. Наиболее часто (1-6% пациентов) отмечались головная боль, головокружение, усталость (слабость), парестезии (ощущение "мурашек" на коже), тошнота, диарея или запор (табл. 7). Сексуальные расстройства возникали с частотой, не отличающейся от плацебо. Препарат не вызывает ортостатическую гипотензию, не подавляет инотропную функцию левого желудочка, не влияет на толерантность к физической нагрузке, не снижает почечный кровоток при нормальной и нарушенной функции почек. Будучи метаболически нейтральным препаратом, небиволол значимо не влияет на уровень глюкозы, чувствительность к инсулину, содержание в крови электролитов, холестерина и его фракций.

β-адреноблокаторы противопоказаны при бронхиальной астме, хроническом обструктивном бронхите. Однако в ряде исследований показано минимальное влияние небивалола на проходимость дыхательных путей. Так, согласно данным Gould S . E . et al . (1989), проводивших пробу с сальбутамолом, влияние небивалола в дозе 5 мг на бронхиальную проходимость здоровых добровольцев сравнимо с действием плацебо, тогда как применение атенолола и пропранолола ухудшает ее вдвое. По данным Matthys H . et al . (2001), применение небиволола в дозе 5 мг в сутки достоверно снижало уровень АД и ЧСС, но не влияло на бронхиальную проходимость у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких.

Таблица 7. Нежелательные явления на фоне терапии небивололом в сравнении с плацебо.






























































































Небиволол, %


( n= 932)


Плацебо, %


( n=387)


Головная боль


6


11


Головокружение


4,8


2,3


Слабость


4,3


2,3


Парестезии


2,6


0,3


Тошнота


1,9


2,1


Запоры


1,7


1,3


Диспноэ


1,2


2,1


Диарея


1,2


0,8


Диспепсия


1


0,8


Расстройства сна


0,7


0,8


Брадикардия


0,7


0


Депрессия


0,5


0,3


Кошмары


0,2


0,2


Кожная сыпь


0,5


0,3


Нарушения зрения


0,5


0,3


Рвота


0,5


0,3


Бронхоспазм (при астме)


0,5


0


Метеоризм


0,2


0,3


AV -блокада


0,2


0


Импотенция


0,2


0


Артериальная гипотензия


0,2


0


ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ НЕБИВОЛОЛА

Противопоказаниями к применению небиволола служат гиперчувствительность к препарату, печеночная недостаточность. Как и другие бета-адреноблокаторы, небиволол противопоказан при кардиогенном шоке, артериальной гипотензии, брадикардии с частотой сердечных сокращений
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Дозировка для взрослых составляет 1 таблетка (5 мг) небиволола в день. Препарат желательно принимать в одно и то же время суток, независимо от приема пиши. Выраженное гипотензивное действие развивается через 1-2 недели лечения (в некоторых случаях, оптимальное действие достигается к 4-й неделе). Антигипертензивный эффект усиливается при комбинации небиволола 5 мг с гидрохлортиазидом в дозе 12,5-25 мг. При сопутствующей ИБС прекращать терапию необходимо постепенно - в течение 1-2 недель.

У больных, страдающих почечной недостаточностью, рекомендованная начальная доза составляет 2,5 мг в сутки с возможным увеличением до 5 мг; при печеночной недостаточности применение небиволола противопоказано.

У больных старше 65 лет рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг в сутки. При необходимости суточную дозу можно увеличить до 5 мг. Работ по изучению эффективности и безопасности применения препарата у детей не имеется, поэтому назначение небиволола детям не рекомендуется.

Распоряжением правительства Российской Федерации от 20 марта 2003 г. N 357-р небиволол включен в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств .


Источник: