Применение низких доз левотироксина при лечении пациенток с метаболическим синдромом в периоде постменопаузы

_Title Применение низких доз левотироксина при лечении пациенток с метаболическим синдромом в периоде постменопаузы
_Author
_Keywords

Е.И.Соколов, А.В.Средняков, А.А. Зыкова
Кафедра факультетской терапии и профессиональных болезней МГМСУ

Проблема метаболического синдрома (МС) с каждым годом приобретает все большую актуальность. На настоящий момент распространенность МС в популяции, по данным различных авторов достигла 20%, а в определенных социальных группах (приверженность курению, fast food, гиподинамия и т.д.) превысила 50%.

Установленная жесткая взаимосвязь всех компонентов метаболического синдрома (абдоминальное ожирение, артериальная гипертония (АГ), дислипидемия, инсулинорезистентность) обуславливает необходимость своевременной коррекции каждой из составляющих патологий, и в тоже время определяет важность поиска средств и возможностей воздействия на все компоненты в целом. Существующие на настоящий момент немедикаментозные и медикаментозные методы коррекции достаточно разрозненны и, к сожалению не отвечают требованиям однонаправленности воздействия. Коррекция даже одного из показателей может значимо улучшить прогноз пациента с МС, однако, этот эффект носит кратковременный характер и, к сожалению не способен радикально изменить ситуацию, так как активность «порочных кругов», описанных в патогенезе МС неизменно приведет к дальнейшему прогрессированию патологии.

Таким образом, на настоящий момент не существует метода, способного проявить достоверную эффективность в лечении пациентов с МС. Таким образом,  актуальным представляется поиск препарата, способного повысить метаболическую активность тканей организма, что позволит снизить вес на фоне умеренной диетотерапии, а соответственно повысит комплаентность  пациентов на период формирования новых пищевых привычек, повышения толерантности к физическим нагрузкам путем тренировок.  Мы попытались изучить эффективность применения левотироксина, как препарата способного оказать влияние на основной обмен, на различные компоненты метаболического синдрома у пациенток в периоде постменопаузы.

Материалы и методы

В исследование включены 37 женщин в возрасте от 46 до 67 лет (средний возраст 58.3 года), в периоде постменопаузы (продолжительность не менее 5 лет) с проявлениями метаболического синдрома. Диагноз метаболического синдрома определялся на основании наличия доказанной инсулинрезистентности (выявление базальной гиперинсулинемии или по данным гиперинсулинемического эугликемического клампирования), дислипидемии, АГ (1-2 степени, без медикаментозной коррекции или с нормальными показателями АД на фоне моно- и бикомпонентной терапии), абдоминального ожирения (ИМТ 33.9+/-4,7кг/м2, ОТ/ОБ более 0,8). Критериями исключения являлись ИМ, ОНМК, менее 12 мес. давности, мерцательная аритмия, АВ-блокада П-Шст., сахарный диабет (на терапии), прием лекарственных средств, влияющих на показатели липидного или углеводного обмена, за 2-х месячный период, предшествующий обследованию, хирургическая менопауза, или менопауза, вызванная патологическими состояниями гипоталамо-гипофизарной оси, прием препаратов ЗГТ, АГ 3 степени или симптоматическая АГ, сердечная недостаточность II-IV класса по NYHA, стенокардия напряжения II-IV ФК, нарушение функции щитовидной железы, зависимость от алкоголя, психические заболевания.

Все женщины были случайным образом рандомизированы в основную группу (25 человек) и группу контроля (12 человек). Пациенткам обеих групп были рекомендованы немедикаментозные методы лечения: соблюдение вводно-солевого режима, соблюдение диеты с ограничением жиров и углеводов (стандартные рекомендации по диетотерапии (-600 ккал/день от исходно потребляемого калоража) расширение режима физических нагрузок, отказ от курения. Дополнительно, пациенткам основной группы был рекомендован к приему левотироксин (эутирокс, фирма MERCK) в дозе 25мкг. В ходе исследования пациентам проводилось общеклиническое обследование (оценка жалоб и анамнеза, осмотр, определение антропометрических параметров, общий анализ крови и мочи, ЭКГ),  анкетирование по качеству жизни, исследование биохимических параметров крови, углеводного (по данным перорального теста толерантности к глюкозе и/или гиперинсулинемического эугликемического клампирования) и липидного обмена (Хс, ТГ, ЛПВП-Хс. ЛПНП-Хс, АпоА1, АпоВ, отношение АпоВ/АпоА1), гормонального статуса крови (кортизол, инсулин, лептин, ТТГ, Т4св.), ВЭМ.

Качество жизни определялось по шкалам самооценки VAS (Visual Analog Scale), где пациетн самостоятельно  оценивает свое самочувствие в целом, и DISS (Disability Scale), где пациент оценивает степень выраженности нарушений в работе, социальной и личной жизни. 
При проведении велоэргоспирометрического исследования с помощью диагностического комплекса «Oxycon Alpha» (Erich Jaeger, Дания) оценивались мощность нагрузки (W Вт); продукция углевислоты (V’CO2), потребление кислорода (V’O2 % должного и на кг массы тела), анаэробный порог (AT (%), ЧСС, кислородный пульс (O2/HR (мл), ЧД (BF), минутная вентиляция (V’E  (л/ мин) и др. Проводился ручной контроль АД не реже чем раз в 3 мин.

Исследования газового состава и кислотно-щелочного состояния артериолизированной капиллярной крови, производились на анализаторе ABL-555 фирмы «Radiometr» (Дания).
Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ Биомедицинская статистика (Biostat), «Практика», на компьютере IBM PC pentium 2. Рассчитывали средние величины, их средние стандартные ошибки, доверительный интервал (95%). Гипотезу о равенстве средних оценивали по F-критерию (дисперсионный анализ) или по t-критерию Стьюдента. Попарную связь между двумя непрерывными признаками определяли методом корреляционного анализа. Для изучения распределения дискретных признаков в различных группах, применяли стандартный метод анализа сопряженности таблиц (Х-квадрат по Пирсону). Для анализа малых выборок (до 30 наблюдений) применяли непараметрический метод статистической обработки данных. Вероятность того, что статистические выборки отличались друг от друга, существовала при Р<0,05.

Результаты исследования и обсуждение

Динамика антропометрических данных в основной и контрольной группах представлена в табл.1. В ходе 3 месячной терапии левотироксином в дополнение к немедикаментозным методам коррекции отмечено значимое снижение массы тела. Более важным представляется уменьшение показателя ОТ/ОБ, что косвенно может свидетельствовать о снижении процентного отношения абдоминального жира, который является одним из основных проатерогенных факторов.  

• Р‹0.05

Таблица 1. Динамика Антропометрических показателей в основной и контрольной группах .

Динамика нарушений углеводного обмена

При исследовании углеводного обмена у пациентов с метаболическим синдромом в 51,4% (19 человек) случаев диагностирована нарушенная толерантность к глюкозе, в 29,7% (11 человек) выявлен сахарный диабет и у семи человек (18,9%) выявлены признаки нарушения гликемии натощак. Пациентам с противоречивыми данными по результатам повторного нагрузочного теста на толерантность к глюкозе выполнен тест эугликемического гиперинсулинемического клампирования (6 пациентов), на основании которого у всех шестерых отмечено наличие инсулинрезистентности (потребление глюкозы на кг массы тела в условиях clamp-test 1,4±0,39 мл, тогда как у здоровых этот показатель составляет 3,1±0,44 мл, Р<0,01). На настоящий момент особенно актуальным представляется возможно более раннее выявление патологии углеводного обмена, и пациенты  с нормальным показателями нагрузочного глюкозтолерантного теста зачастую уходят от внимания клиницистов, однако, представленные данные свидетельствуют, что пациенты с представленными клиническим  признаками метаболических нарушений должны быть обследованы на более углубленном уровне (так то определение базального уровня инсулина (с-пептида), проведение нагрузочного глюкозотолерантного теста с определением стимулированного инсулина, проведение гиперинсулинемического эугликемического клампирования или, как минимум, рекомендации к повторению рутинного перорального нагрузочного теста на толерантность к глюкозе через 4-6 месяцев).

На фоне проводимой терапии отмечено изменение распределения нарушений углеводного обмена внутри групп (табл. 2). При анализе индивидуальных данных показано, что восстановление углеводного обмена в основной группе произошло у пациентов с нарушенной гликемией натощак и нарушением толерантности к углеводам. При этом у всех отмечался повышенный или нормальный уровень инсулина, тогда как у пациенток с низким уровнем инсулина полного восстановления углеводного обмена отмечено не было. Подобное явление может быть объяснено тем, что дополнительная активизация метаболических процессов под воздействием левотироксина может быть наиболее эффективной на этапе гиперсекреции инсулина.

Таблица 2. Динамика распределения характера углеводного обмена в основной и контрольной группах.

В группе контроля также отмечена некоторая положительная динамика, однако, низкая приверженность к немедикаментозным методам лечения не позволяет добиться значимого результата в общеклинической практике. Также у пациентов контрольной группы в ряде случаев отмечено усугубление течения нарушений углеводного обмена (например, переход нарушенной толерантности у глюкозе в СД (2чел.).
Таким образом, пациентки с избытком массы тела, показателем ОТ/ОБ более 0,8, АГ, признаками дислипидемических расстройств требуют углубленного поиска нарушений углеводного обмена (определение базального и стимулированного инсулина, проведение перорального нагрузочного теста на толерантнсть к глюкозе, clamp-test) с целью максимально раннего назначения немедикаментозной и медикаментозной терапии, направленной на стимуляцию обменных процессов, повышение чувствительности к имеющемуся инсулину без стимуляции его секреции, что может привести к полному или частичному восстановлению углеводного обмена.

Динамика гормональных и липидологических показателей

Данные по динамке гормональных показателей у пациентов основной и контрольной групп представлены в таблице 3. Из представленных результатов исследования видно, что изменений кортизола не носили достоверного характера ни в контрольной, ни в основной группе, что свидетельствует от отсутствии какого-либо влияния добавления левотироксина на активность симпато-адреналовой системы.

* - Р‹0.05
Таблица 3. Динамика показателей гормонального статуса в основной группе

Изменение уровня инсулина в основной группе носит достоверный характер и после 3 месяцев наблюдения достигает среднего значения 15,32мкМЕ/мл, что укладывается в рамки нормальных значений. Таким образом, можно говорить о достижении компенсации состояния нсулинемии.
Уровень лептина не изменился достоверно ни в одной группе. Однако, интересно отметить казуальные колебания уровня лептина с изменением общеклинического состояния у пациентов основной группы. По динамики лептина основная группа делится на пациентов с выраженным снижением уровня (n = 17) с 25,7±7,4 до 13,2±7,3нг/мл (р±0,05) и пациентов с ростом уровня лептина (n = 8) с 19,58±9,7 до 26,64±11,7нг/мл (р±0,05). У пациентов со снижением уровня лептина отмечалось более выраженное снижение массы тела с полной нормализацией липидного и углеводного обмена. Тогда как у пациентов с повышением уровня лептина отмечено менее значимое снижение массы тела, однако, эти пациенты самостоятельно отметили снижение аппетита, уменьшение потребности в принятии пищи в поздние вечерние часы. Это явление частично может быть объяснено предложенной теорией лептинрезистентности и необходимостью ее преодоления для восстановления нормально жирового и углеводного обменов, однако, эта теория требует дальнейшего подтверждения.

В динамике липидологических показателей обращает на себя внимание значимое снижение уровня холестерина и триглицеридов у пациентов основной группы (табл. 4).

* - р<0,05

Таблица 4. Динамика липидологических показателей в основной и контрольной группах

При проведении исследований липидологического статуса у пациентов с гипертиреозом большинством авторов отмечены базально низкие уровни общего холестерина и триглицеридов. Напротив, работы по субклиническому гипотиреозу говорят о том, что даже незначительная нехватка тиреоидных гормонов способствует развитию дислипидемических расстройств с ростом уровней общего холестерина, ЛПНП-ХС, на фоне снижения уровня ЛПВП-Хс.

По-видимому, кратковременное добавление низких доз тиреоидных гормонов способствует выраженной активизации липидного обмена, что приводит к уменьшению выраженности липидологических расстойств. Однако, на основании полученных данных динамики уровня ЛПВП-Хс и АпоА1 отмечено не было. Следовательно, на настоящий момент можно говорить только о снижении атерогенной активности и необходимости дальнейшего поиска средств влияния на антиатерогенные факторы.

Таким образом, добавление низких доз левотироксина в дополнение к немедикаментозным методам лечения позволяет значимо снизить уровень инсулина, холестерина и триглицеридов, что приводит к падению общей проатерогенной и митотической активности, и в конечном итоге способствует профилактике развития сердечно-сосудистых осложнений, улучшению контроля АД, снижению массы тела (за счет уменьшения инсулининдуцированного потребления пищи). 

Динамика показателей качества жизни

На основании данных самооценки у пациентов на фоне немедикаментозных методов лечения в сочетании с приемом левотироксина отмечена значимая положительная динамика. Общее самочувствие оценено на 27,5% выше относительно исходных показателей. В контрольной группе также отмечено улучшение самочувствия (+11,2%), однако, это улучшение оказалось достоверно ниже показателя основной группы (Р±0,01). В процессе наблюдения у пациенток основной группы отмечено значимое уменьшение степени выраженности как в работе, так и в социальной и личной жизни, тогда как в контрольной группе ни один из показателей не проявил достоверности. Необходимо также отметить незначительный рост показателя нарушений в сфере социальной жизни у пациентов контрольной группы, что наиболее вероятно связано с необходимостью изменения привычного образа жизни, при этом отсутствие быстрого положительного результата привели к прогрессивному снижению комплаетности к концу 3-его месяца наблюдения.

Динамика показателей велоэргометрии:

Достоверных различий в переносимости физической нагрузки на начальном этапе наблюдения у пациентов различных групп выявлено не было (табл. 5)

*Р <0,05
Таблица 5. Динамика параметров велоэргометрии у пациентов контрольной и основной групп.

Для пациентов основной группы отмечено достоверное увеличение мощности переносимой нагрузки, а также увеличение мощности нагрузки до достижения анаэробного порога, что по-видимому объяснятся активизацией обменных процессов, в том числе и лактата. Снижение массы тела способствует улучшению доставки кислорода к тканям, увеличению доли аэробных процессов, росту эффективности мышечной работы.

Важно отметить, что показатель выкрученного % нагрузки от должного достоверен относительно не только рассчитанного для сниженного веса, но и достоверен относительно рассчитанного до лечения, что отражает степень абсолютного прироста работоспособности.
Тогда как при анализе переносимости физ. нагрузки у пациентов контрольной группы  достоверных отличий относительно исходных показателей выявлено не было.

При проведении корреляционного анализа выявлено, что увеличение или уменьшение мощности переносимой нагрузки обратно коррелировало с динамикой массы тела. При этом коэффициент корреляции r составил  0,97, Р <0,05.

Достоверными оказались увеличение потребления кислорода на анаэробном пороге и на максимальной физической нагрузке, увеличилось его потребление на кг массы тела. Это еще раз подтверждает предположение о повышении резервных возможностей аэробных процессов, обусловленных ростом поставки окислителя к мышечным клеткам  в ходе физической работы. Достоверно снизилась минутная вентиляция в состоянии покоя, что говорит об улучшении газообмена и более рациональном использовании кислорода ферментными системами на фоне снижения массы тела.  

Таким образом, снижение массы тела на фоне немедикаментозных методов коррекции в сочетании с приемом малых доз левотироксина способствует восстановлению нормальной активности окислительных процессов, стимуляции утилизации продуктов обмена, повышению резервной емкости аэробных систем, что в конечном итоге ведет к оптимизации работы организма в условиях мышечного стресса.

У пациентов, принимающих левотироксин проводился контроль гормонального содержания тиреоидных гормонов. В ходе 3-х месяцев терапии было отмечено снижение уровня ТТГ с 2,7 ±1,38 до 1,43±0,79мкЕ/мл (норма 0,2-4,5) и повышение уровня Т4св. с 14,99±2,8 до 18,92±2,86 пмоль/л (норма 10,3-24,5), однако, все показатели сохранялись в рамках принятой физиологической нормы. На ЭКГ не отмечено увеличения амплитуды зубца Р, изменения комплекса QRS, зубца Т и интервала PQ. Не отмечалось изменения частоты желудочковых и предсердных экстрасистол. Ни у одного из пациентов не было выявлено за указанный период приступов мерцательной аритмии.

Выводы:

1. Применение левотироксина способствует достоверному снижению массы тела, индекса ОТ/ОБ, что отражает регрессию абдоминальной формы ожирения, в 64% случаев достигается улучшение углеводного обмена, уменьшение инсулинрезистентности.

2. Сочетание методов немедикаментозной коррекции с применением низких доз левотироксина способствует снижению уровня инсулина, триглицеридов и общего  холестерина.

3. На фоне применения левотироксина достигнуто значимое увеличение мощности переносимой физической нагрузки с оптимизацией систем газообмена, активности метаболических процессов на клеточном и органном уровнях. Отмечено улучшение качества жизни пациентов.